头孢他啶/阿维巴坦临床应用中的若干问题
头孢他啶/阿维巴坦临床应用中的若干问题
21世纪以来，由于抗菌药物的大量不合理使用，细菌耐药率逐年上升，抗菌药物耐药性已成为威胁人类健康的全球危机。其中，以碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）为代表的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant enterobacterales，CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）以及碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）等多重耐药（multidrug-resistant，MDR）或泛耐药（extensively-drug-resistant，XDR）革兰阴性菌感染对常见抗菌药物耐药性高，临床可选择抗菌药物的种类非常有限，给国内临床一线人员带来极大困扰。
为进一步推动临床医生深入了解抗菌药物、规范合理使用抗菌药物，本文将从抗菌活性、感染灶、药代/药效动力学及适应证和安全性几个关键问题出发，对头孢他啶/阿维巴坦的临床应用进行简要介绍。
一、头孢他啶/阿维巴坦抗菌活性
中国细菌耐药监测网（CHINET）的监测数据显示：2017年我国临床分离的CRE以CRKP为主，占71.8%，其中65.2%的CRKP产KPC，占我国总体CRE菌株的46.8%，临床迫切需要针对产KPC的CRKP感染有效的抗菌药物，头孢他啶/阿维巴坦对产KPC酶肠杆菌科菌株有较高敏感性，及时迎合了这一临床需求。但由于CRE、CRPA和CRAB等XDR革兰阴性菌普遍具有包括膜孔蛋白缺失、外排泵高表达、青霉素结合蛋白点位突变、产酶等多种复杂耐药机制，头孢他啶/阿维巴坦对MDR和上述XDR革兰阴性菌感染表现出不同抗菌活性（表1）。其中，由于CRAB存在青霉素结合蛋白点位突变，并以产D类OXA酶为主，尤其我国CRAB是以产OXA-23和OXA-24酶为主，而头孢他啶/阿维巴坦只对少数产OXA-48和OXA-51酶的CRAB可能有效，因此不建议应用头孢他啶/阿维巴坦进行CRAB抗感染治疗。
药敏折点是抗菌药物针对不同菌种具有体外抗菌活性的最小抑菌浓度（MIC），是体外试验敏感和耐药的标准，美国临床与实验室标准协会（CLSI）根据临床研究结果对折点的界定进行定期更新，是临床微生物实验室区分抗菌药物对感染致病菌是否有效的主要判定依据。根据2021年CLSI的M100-S31和2020年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）v10.0标准，头孢他啶/阿维巴坦对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的药敏折点为：敏感（S）≤8/4 mg/L，耐药（R）≥16/4 mg/L，无中介折点。
二、头孢他啶/阿维巴坦与感染灶
在临床感染的诊疗过程中，感染灶、致病菌及当地医院科室的药敏资料是应用抗菌药物之前需要明确的三要素，明确抗菌药物对不同感染灶的抗感染效能，对提高感染患者临床治疗至关重要。
肺部感染是重症患者的首要感染来源，发病率和死亡率一直居高不下。替加环素、多黏菌素等一系列超广谱抗菌药物都在一定程度上存在肺组织穿透性差、肺部抗感染效能低的缺点。2019年国际共识指南指出，静脉应用多黏菌素治疗怀疑或确诊XDR阴性菌感染医院获得性肺炎（HAP）或呼吸机相关性肺炎（VAP）时，应同时给予多黏菌素雾化吸入辅助治疗。头孢他啶/阿维巴坦存在同样问题，从支气管肺泡灌洗液的监测结果来看，头孢他啶和阿维巴坦给药后2 h在肺组织达到最大药物浓度，是同期监测血浆药物浓度的20%~30%。但临床研究结果提示，头孢他啶/阿维巴坦静脉单药治疗HAP和VAP患者的抗感染达成率高达95%以上，对MDR或XDR革兰阴性杆菌肺部感染患者的抗感染治疗无疑是个好消息。
对重症患者而言，腹腔感染是仅次于肺部感染的常见感染灶，重症腹腔感染的重症监护病房（ICU）病死率和住院死亡率均显著高于其他来源感染。RECLAIM研究是对比头孢他啶/阿维巴坦与美罗培南治疗复杂腹腔感染疗效与安全性的非劣效研究，来自全球和中国亚组的研究结果显示，头孢他啶/阿维巴坦与美罗培南治疗复杂腹腔感染的临床治愈率无明显差异。在另一项回顾头孢他啶/阿维巴坦经验性治疗复杂腹腔感染的研究中，与美罗培南相比，头孢他啶/阿维巴坦的临床治愈率更高（92.98%比90.24%）、住院时间更短（∆=-1.24 d/患者），质量调整生命年（QALYs）更高（4.019/患者比3.960/患者）。由此可见，头孢他啶/阿维巴坦对MDR或XDR革兰阴性杆菌导致的腹腔感染也具有良好临床疗效。
血流感染是病原微生物入侵机体血液循环并在血液内繁殖和生长，最终导致全身性感染的疾病。在ICU获得性血流感染中，MDR或XDR革兰阴性菌比例逐年增加。2009至2017年期间，美国匹兹堡大学医学中心进行了一项针对CRKP血流感染的回顾性研究，比较了使用头孢他啶/阿维巴坦和碳青霉烯类+氨基糖苷类、碳青霉烯类+黏菌素等其他抗感染方案对患者临床预后的影响。研究共纳入了109例CRKP血流感染患者，结果发现，与其他治疗方案相比，头孢他啶/阿维巴坦明显提高CRKP血流感染患者的30 d临床治疗成功率和90 d生存率，抗感染疗效显著。
复杂性尿路感染也是重症患者常见感染来源。RECAPTURE研究比较了头孢他啶/阿维巴坦与多尼培南治疗复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）的疗效及安全性。与多尼培南相比，头孢他啶/阿维巴坦治疗5 d时患者的症状缓解率为70.2%比66.2%（差异4.0%，95%CI：-2.39%~-10.42%），而综合症状缓解率/疗效判定（TOC）时微生物学清除率的结果为71.2%比64.5%（差异6.7%，95%CI：0.30%~13.12%），提示头孢他啶/阿维巴坦是复杂性尿路感染经验性治疗时的可靠选择之一。另一项匹配对照研究也获得了类似的结果：与亚胺培南经验治疗复杂性尿路感染相比，头孢他啶/阿维巴坦治疗组的临床治愈率更高（97.65%比91.08%，∆=6.57%）、住院时间更短（10.65 d比12.55 d，∆=1.90 d），每例患者获得的QALYs更高（4.190比4.063，∆=0.126）。
流行病学资料显示，耐药革兰阴性菌感染在颅内感染中的比例也呈逐年上升的趋势，但由于多黏菌素、替加环素等药物的血脑屏障穿透率低，抗菌药物选择极为有限，目前临床仍采用以碳青霉烯类药物为主、联合其他药物的抗感染方案进行治疗。虽然头孢他啶在脑脊液中的浓度可达4~20 mg/L或更高，但临床缺乏关于阿维巴坦血脑屏障透过情况的研究资料。有动物研究结果显示，头孢他啶和阿维巴坦的脑脊液暴露量分别为血浆中曲线下面积的43%和38%，CRKP颅内感染应用头孢他啶/阿维巴坦治疗可以使脑脊液菌落数明显降低，提示头孢他啶/阿维巴坦对颅内感染的抗感染疗效值得未来进行更深入的研究和探讨。
ICU的重症感染患者通常起病隐匿、进展迅速、病死率高，病程早期明确感染灶困难，对不同感染灶均有良好覆盖作用的抗菌药物有助于提高重症感染患者经验性抗感染疗效。CRACKLE是一项针对“碳青霉烯耐药克雷伯菌属和其他肠杆菌细菌”感染的前瞻、多中心观察性研究，研究包括了血流感染、肺部感染、尿路感染、伤口感染等不同感染灶人群，对比了初始接受头孢他啶/阿维巴坦或多黏菌素治疗对感染患者临床预后的影响。研究结果显示：开始治疗后第30天，应用头孢他啶/阿维巴坦治疗患者的死亡率显著低于多黏菌素，调整后的全因住院死亡率分别为9%和32%（95%CI：9%~35%，P=0.001）。同样，针对CRE感染的meta分析结果显示，与碳青霉烯类药物或多黏菌素相比，头孢他啶/阿维巴坦治疗组患者的临床治愈率升高（RR=1.61，95%CI：1.13~2.29）、死亡率降低（RR=0.29，95%CI：0.13~0.63）。单药治疗与联合用药相比无显著差异，提示头孢他啶/阿维巴坦对不同感染灶MDR或XDR革兰阴性菌感染均具有良好的临床治疗效果。
三、头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学/药效动力学（PK/PD）特点
临床用药剂量下，头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学近似线性相关，联合给药对药物的整体代谢几乎不产生影响。头孢菌素类药物最佳PK/PD指数为体内游离药物浓度超过MIC的时间占给药间隔时间的百分数，即%fT>MIC。50%fT>MIC能有效预测头孢他啶体外杀菌活性。对于阿维巴坦，高于抑制β-内酰胺酶所需阈值浓度（CT）的时间百分比（%fT>CT）是抗菌活性的最佳相关参数。由此可见，两种药物的目标靶值也极为相似。成年健康男性受试者单次静脉注射头孢他啶/阿维巴坦2.5 g，2 h后头孢他啶和阿维巴坦分别达到最大血浆浓度（Cmax）88.1 μg/ml和15.2 μg/ml，给药后第4天达到药代动力学稳态。对铜绿假单胞菌感染致囊性纤维化急性肺恶化患者的研究结果显示，头孢他啶机体总清除率（CL）为（7.53±1.28）L/h，分布容积为（18.80±6.54）L；阿维巴坦CL为（12.30±1.96）L/h，分布容积为（25.30±4.43）L，提示急性重症患者的头孢他啶/阿维巴坦药代动力学的主要特点与健康成人基本一致。当MICs≤16 mg/L时，头孢他啶/阿维巴坦可获得90%的50%fT>MIC。头孢他啶/阿维巴坦静脉用药无需给予负荷剂量，但用药过程中需要根据患者肌酐清除率调整给药剂量。
重症患者是MDR菌感染的高危人群，器官功能受损的发生率较高，根据PK/PD及时调整抗菌药物剂量是决定临床抗感染疗效的重要因素。正常情况下，发生急性肾功能损伤的患者根据肌酐清除率调整用药剂量能有效保证药物的抗感染疗效。但也有研究显示，重症患者可能因头孢他啶和阿维巴坦表观分布容积明显增加，导致血药浓度过低而引发治疗失败。连续肾脏替代疗法过程中，接受较高剂量头孢他啶/阿维巴坦，有助于提高对高度耐药菌株的抗菌活性、改善患者临床预后。
四、头孢他啶/阿维巴坦的适应证及安全性
头孢他啶/阿维巴坦主要用于治疗由肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染、HAP和VAP。尤其可用于治疗方案选择有限的CRE、CRPA等耐药革兰阴性菌引起的感染。
目前，头孢他啶/阿维巴坦的临床用药仍建议以单药治疗为主。但有研究发现，头孢他啶/阿维巴坦联合磷霉素可将CRKP的MIC降至敏感折点以下，联合厄他培南或替加环素还可将产OXA-48酶肺炎克雷伯菌的MIC降至敏感折点以下，表现出较强的协同效应。在另一项针对CRKP和CRPA联合用药的研究指出，与单药相比，头孢他啶/阿维巴坦联合美罗培南、阿米卡星、氨曲南、多黏菌素或磷霉素可使其对肺炎克雷伯菌的MIC下降至1/4，对铜绿假单胞菌的MIC下降至一半。因此，对于难治型CRKP和CRPA，头孢他啶/阿维巴坦联合其他抗菌药物可能成为一个备选方案，但仍需更多临床研究来证实抗感染疗效。
头孢他啶/阿维巴坦的安全性是一个重要话题，汇总分析Ⅱ、Ⅲ期临床试验成人安全性数据的结果发现，头孢他啶/阿维巴坦治疗组患者最常见的不良反应主要包括腹泻、恶心、头痛、呕吐和发热，发生率与对照组相似（49.2%比47.6%），治疗期间几乎没有患者因发生不良反应而停止药物治疗。另一项包含12项研究（9个随机对照试验和3个观察研究）4 951例存在革兰阴性菌感染患者的meta分析提示，头孢他啶/阿维巴坦不良事件的发生率与对照组差异无统计学意义（RR=1.05，95%CI：0.99~1.12，P = 0.382，I2 = 8.4%）。
头孢他啶/阿维巴坦也存在一定耐药现象。有研究指出，铜绿假单胞菌对其耐药率为2.9%~18%，鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%，β-内酰胺酶相关的氨基酸替换是导致其耐药的主要机制，膜蛋白氨基酸替换和外排泵也发挥了重要作用。此外，头孢他啶/阿维巴坦对CRKP耐药率约为3.7%，其中金属酶的产生、blaKPC-2点突变和KPC的高表达在其中起了重要作用。
综上，我国的革兰阴性菌耐药形势严峻，临床抗感染治疗面临重大挑战，CRE、CRPA等MDR和XDR革兰阴性菌感染一旦发生，可选择的治疗药物十分有限。头孢他啶/阿维巴坦作为新型酶抑制剂复合剂，具有独特的作用机制，能有效覆盖以CRKP为代表的耐药菌感染，对肺部感染、复杂腹腔感染、血流感染、尿路感染等不同感染灶均有较好的抗感染效果，目前被推荐为耐药革兰阴性菌抗感染一线用药。期望未来能有更多前瞻、随机、对照临床研究进一步证实其临床疗效。
引用: 汤铂, 崔娜. 头孢他啶/阿维巴坦临床应用中的若干问题 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(41) : 3365-3370.
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