肾功能变化对抗菌药物疗效的影响

对于一般社区获得性肺炎(CAP)的治疗，只需根据临床特征，参考指南经验性选择覆盖可能病原体的抗菌药物，即可达到满意的临床疗效，并不是CAP临床治疗的难题。但对于重症肺炎患者，尤其是住ICU的患者，往往存在多器官功能异常，可能会改变抗菌药物的药代动力学(PK)特点，从而影响药物的疗效。由于大部分抗菌药物主要通过肾脏清除，重症患者肾功能异常对于抗菌药物的影响就显得尤为突出，特别是对于水溶性抗菌药物。认识重症感染时肾功能改变对药物的影响，根据PK进行调整，可以提高抗菌药物疗效、降低毒副作用，对于提高重症CAP患者的救治成功率具有重要意义。本文将就重症感染救治中容易忽略的几个问题进行讨论。

1．亲水类和亲脂类抗菌药物受肾功能变化的影响：

对于重症感染患者恰当的抗生素使用至关重要，包括尽可能早期应用抗生素、覆盖所有可能的病原体和抗生素剂量恰当。而只有恰当剂量，才能发挥最大的抗菌疗效，同时使细菌多重耐药的发生率最小。抗生素药物剂量决定药物浓度，但在重症感染情况下，患者往往存在肾功能异常，进而影响抗菌药物浓度。由于抗菌药物种类不同，受到的影响也有所不同。亲脂性抗生素包括氟喹诺酮、甘氨酰环素(替加环素)、酮内酯、林可霉素类、大环内酯类、甲硝唑类、链霉素类和四环素类，其特点为细胞外聚集并经肝脏清除，在脓毒症时不需要增加负荷剂量，也不需要调整维持剂量；而亲水类抗菌药物如氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类(替考拉宁、万古霉素)和多肽类(多黏菌素)主要在细胞外分布，且经肾脏清除，在脓毒症时常需要使用负荷剂量，同时需要根据患者的情况增加或降低维持剂量。但在实际的临床工作中，不少医师常由于担心患者肾功能问题，不根据抗生素种类调整使用方案，特别是使用负荷剂量，从而不能在最短的时间内达到最恰当的血药浓度。因此，在重症感染的情况下，包括有脓毒症发生时，对亲水类抗菌药物的合理应用需要特别重视。

2．不可忽视重症感染时存在药物清除率增加：

许多临床医生认为，患者病情加重时肾功能应是下降的，但这种认识不够全面。研究结果显示，17.9%的重症患者入院时存在肾脏清除率增加(ARC)，而住院第一周ARC的比例甚至可以上升至30%。血流感染、严重创伤、烧伤、胰腺炎、免疫系统疾病等是导致ARC的主要因素。ARC主要影响时间依赖性抗生素。ARC时，肾小球清除率增加，药物清除增加，药物谷浓度(Cmin)降低，T>MIC不能达到有效的治疗目标。研究结果表明，采用常规万古霉素剂量，当肾脏肌酐清除率(CLcr)≥130 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1，平均万古霉素谷浓度只有7.2 mg/L；ARC与抗生素Cmin/MIC呈负相关。Udy等发现，当β-内酰胺类药物谷浓度低于MIC时，超过80%患者的CL_cr≥130 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1，而谷浓度<4倍MIC时，72%的患者CLcr≥130 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1。此时延长输注时间、增加给药次数及增加单次给药剂量可以提高药物的Cmin，使患者得到更有效的救治。对于时间浓度依赖性抗生素，ARC可以导致药物曲线下面积(AUC)减少，此时延长抗生素输注时间可有效提高药物AUC，达到药效学目标。浓度依赖性抗生素受ARC影响小。

3．重症感染合并急性肾功能损伤时要合理调整抗菌药物：

重症患者中另一种肾功能异常是急性肾损伤(AKI)，50%～65%ICU的患者可合并AKI。AKI时，药物半衰期延长，药物经肾脏清除率下降，药物AUC增加。对于浓度依赖性抗生素，为保证有效的Cmax需要减少给药次数；对于时间依赖性抗生素，在确保T>MIC不变的情况下应降低单次给药剂量，防止药物在体内的蓄积。近年来也有不同的观念，有研究发现抗菌药物存在多通路代谢，当AKI时，药物的肝脏或肠道等非肾脏清除可能代偿性增加，有效防止抗菌药物在体内蓄积，所以AKI时不一定都需要调整抗生素，但要密切观察。

AKI的终末阶段患者往往需要接受持续肾脏替代治疗(CRRT)，大部分抗菌药物可以通过CRRT清除，包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、左氧氟沙星、环丙沙星等，但利奈唑胺和莫西沙星不能通过CRRT清除，需要引起重视。

4．肾功能不全时负荷剂量和维持剂量的建议：

Ulldemolins等提出了重症肺炎器官功能不全时抗菌药物使用的方法和剂量，作者的两个主要建议是，第1个24 h剂量增加和维持剂量要根据影响药物清除的器官功能损伤程度调整：β-内酰胺类药物第1天要给予较高的负荷剂量，在急性肾功能衰竭时减少维持剂量优于增加给药间隔，如美罗培南，第1天为1～2 g, 1次/8 h,维持剂量是500 mg，1次/12 h；哌拉西林/他唑巴坦，第1天为4.5 g, 1次/4～6 h，维持剂量可以是4.5 g, 1次/8 h或2.25 g, 1次/6 h；氨基糖苷类药物，使用第1天也要给予较高的负荷剂量，在急性肾功能衰竭时减少给药间隔优于减少维持剂量，如阿米卡星第1天可给予25 mg/kg, 1次/24 h，24 h后监测Cmin；而糖肽类药物，使用第1天同样需要给予较高的负荷剂量，然后根据治疗药物浓度监测(TDM)调整剂量，如建议万古霉素第1天的剂量可为20～30 mg/kg，维持剂量根据TDM，保证血药浓度为15～20 mg/L。从目前国内临床实践看，多认为国人使用Marta等提出的阿米卡星和万古霉素的负荷剂量较大，作为临床医生应根据实际情况酌情处理。但应注意的是，不论哪一类亲水性抗菌药物，第1天均需要增加负荷剂量，可尽快达到治疗所需的血药浓度，不会增加肾脏损伤，而对不同的药物要采用不同的方法调整维持剂量，以保证恰当的血药浓度，既达到良好疗效又不会进一步损伤肾脏。

综上所述，恰当或优化抗菌药物剂量，对于重症感染治疗成功尤为重要。重症感染可出现肾小球滤过率增加，与血管通透性、心输出量、肾血流增加以及使用血管活性药物和补液有关，特别是对于亲水性抗菌药物的影响。重症感染治疗的第1个24 h,应考虑可能出现抗生素分布容积增加。对于优化初始剂量，亲水性抗菌药物可通过增加负荷剂量，而亲脂性药物应根据体重计算。对于优化维持剂量，临床医生应根据药物清除和功能损伤程度调整，在肾功能不全时，对时间依赖性抗生素应减少剂量；对浓度依赖性抗生素则要延长给药间隔。

引用：贺蓓，杨薇. 肾功能变化对抗菌药物疗效的影响. 中华结核和呼吸杂志，2016，39(4):246-247.

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