伏立康唑的药理作用、基础研究及其在隐球菌感染中的治疗
伏立康唑(C16H14N5OF3)是一种新型三唑类抗真菌药，其具有广谱、强效、耐受性较好等优点，作为氟康唑的衍生物，它用氟嘧啶基取代了氟康唑的三唑环部分，并增加了一个甲基。结构上的改变使得伏立康唑能高度选择性抑制多种真菌细胞膜的麦角甾醇的生物合成，比氟康唑抗菌谱更广，杀菌效力更强，其可杀伤包括曲霉菌在内的多种真菌。此外，伏立康唑还能调节免疫，诱导单核细胞内的Toll样受体2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、核因子κB的表达。因此，伏立康唑在临床中应用广泛，现将就其药理作用、基础研究及其在隐球菌感染中的治疗作如下综述。
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1 伏立康唑的药理作用
伏立康唑主要由肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4催化通过氟嘧啶环的N-氧化、氟嘧啶的羟基化和甲基羟基化途径来代谢清除。同时，它又是CYP2C19和CYP2C9的强抑制剂，CYP3A4的中度抑制剂，故其可影响很多经肝药酶代谢的其他药物在体内的代谢，适当地调整药物剂量、监测血药浓度及不良反应便显得尤为重要。伏立康唑具有较短的抗生素后效应，其半衰期随血浆浓度而变，在标准剂量给药下其半衰期平均为6 h，为达到有效血药浓度，一般需要每日2次给药。其可口服或注射给药，口服吸收快而完全，且不受胃内酸碱度影响，生物利用度超过其他三唑类抗真菌药(>85%～90%)，给药后1～2 h便可迅速达到较高的血药浓度。不管通过哪种途径给药，给药48 h后伏立康唑几乎可以清除殆尽，仅剩下不到5%的原型药物经肾排出。伏立康唑的药代动力学有较大的变异性，尤其是CYP2C19基因多态性对于伏立康唑的药代动力学具有重要影响，据统计，约1/5的亚洲人属于伏立康唑慢代谢型。伏立康唑的治疗窗较窄，血药浓度过高容易诱发不良反应，而过低则会影响疗效，所以监测血药浓度对于药物治疗的有效性至关重要。伏立康唑亲脂性优于氟康唑，且其缺乏外排性转运体，这就决定了它的组织分布容积将明显高于后者，而耐药性却更低。
体外药敏试验表明伏立康唑对新型隐球菌体外活性良好。相比于其他抗隐球菌药，诸如：氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑，伏立康唑的最小抑菌浓度(MIC)值最低。事实上，伏立康唑对各株隐球菌的MIC值均很低，动物实验表明相对低剂量(10 mg·kg-1·d-1或40 mg·kg-1·d-1)的伏立康唑即能减少肺及脑内隐球菌负荷，且显著延长生存期，而高剂量(60 mg·kg-1·d-1)则可完全清除两个脏器内的隐球菌A株(FMR 8398)。
2 伏立康唑治疗隐球菌感染基础研究
隐球菌属于非发酵型真菌，生长过程中需要氧气，可想而知，肺内的富氧环境为隐球菌的生长提供了优越的生长条件，在感染过程中，它的芽生孢子被肺巨噬细胞所吞噬，使得它们可以在胞内存活并增强其对氧化应激的耐受性以利于进一步侵袭和播散。漆酶被认为是隐球菌的毒力因子之一，其可将儿茶酚胺转化为有毒的奎宁。在酚类物质存在时，漆酶可以催化色素的多聚化，促进黑素的合成。漆酶活性与隐球菌在巨噬细胞中或脑脊液中的存活率呈正相关，研究表明隐球菌对中枢的特异性感染与大脑内含有的高浓度的漆酶活性相关前体物质有关，包括去甲肾上腺素、3，4-二羟基苯乙酸、高香草酸、5-羟基吲哚乙酸、5-羟色胺和多巴胺等。所以，隐球菌性脑膜炎好发于富含儿茶酚胺类物质的脑区，诸如纹状体(苍白球、壳核和尾状核)、中脑黑质区域、丘脑、小脑和浅表大脑皮质。NO生成的减少被认为是隐球菌能够在少突胶质细胞中存活的主要原因，而星形胶质细胞产生的NO有助于抑制隐球菌的生长。隐球菌的荚膜多糖可以抗吞噬作用和抑制免疫反应，而它产生的黑素更是对其具有多重保护作用。在结构上，黑素是由多个稳定的有机自由基组成的带电的聚阴离子分子。在体外，黑素可以降低环境中的细胞壁水解酶对隐球菌的降解作用、吸收电磁波减少光线带来的真菌损伤，在体内，隐球菌可以利用人体的左旋多巴等黑素化底物经过细胞表面的漆酶氧化导致黑素缩聚从而诱导黑素化的产生。黑素化的隐球菌细胞膜表面的电荷发生改变，达到抑制吞噬的作用。当抗真菌药物存在时，黑素可以通过结合两性霉素B和卡泊芬净来削弱它们的抗隐球菌作用，但黑素与氟康唑、伊曲康唑等唑类抗真菌药物共孵育时却无损于它们的抗菌效力。
van Duin等研究发现伏立康唑可以显著缩小隐球菌细胞体积和荚膜体积，且不会增加隐球菌荚膜脂多糖的释放；伏立康唑还可以抑制隐球菌的黑素化，且伏立康唑安全性较高，可用于肾损伤患者。此外，伏立康唑可抑制某些酵母和丝状真菌中的24-亚甲基二氢甾醇去甲基化，部分解释了其对耐氟康唑真菌有效的内在机制。在隐球菌治疗实践中发现氟康唑与伏立康唑之间的交叉耐药率明显少于氟康唑与伊曲康唑之间的交叉耐药率。
3 伏立康唑在隐球菌感染中的作用
3.1 伏立康唑治疗中枢隐球菌感染
据估计，每年约有一百万人会患上隐球菌性脑膜脑炎，氟康唑通过血脑屏障能力较强，但两性霉素B和伊曲康唑中枢渗透性较差，这在一定程度上限制了它们对于隐球菌性脑膜炎的治疗。伏立康唑与氟康唑结构相近，即使不存在颅内感染的情况下，伏立康唑也具有良好的中枢浓度(>50%的血药浓度)。但颅内感染后血脑屏障完整性的破坏可进一步增强伏立康唑的中枢渗透性，动物实验表明，在隐球菌性脑膜炎中，伏立康唑到达受感染组织内的药物浓度远高于它治疗隐球菌性脑膜炎的MIC值(0.03～0.5 mg/L)。
诸多临床研究表明伏立康唑对人体中枢隐球菌感染安全、有效。Loyse等实施的一项随机对照临床试验表明伏立康唑用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)相关性隐球菌性脑膜炎其早期杀菌活性丝毫不逊色于氟胞嘧啶及氟康唑，4个治疗组间脑脊液样本中隐球菌的清除率无显著差异。另有研究者对55例隐球菌性脑膜炎患者进行前瞻性对列研究，发现伏立康唑单药治疗组的总体应答率(100%)显著高于两性霉素B联合氟康唑组(67.9%)和两性霉素B联合氟胞嘧啶组(27.3%)，伏立康唑单药治疗组的失败率为0，明显低于另外2组。
对标准治疗方案低应答甚至无应答往往是临床实践中最常见也最无奈的换药动机。Perfect等早期的临床药物试验表明，伏立康唑治疗难治性隐球菌病全身的有效应答率高达39%，90 d预计存活率为94.4%。Gamaletsou等报道了2例标准治疗方案无效的HIV相关性隐球菌性脑膜炎患者，使用伏立康唑联合两性霉素B脂质体和重组干扰素补救治疗后成功治愈。可见，伏立康唑与标准治疗方案所用药物交叉耐药率低，可作为耐药的隐球菌感染的补救治疗药物。
颅内隐球菌感染不仅可导致隐球菌性脑膜炎，也可出现罕见的中枢隐球菌瘤，容易被误诊为颅内肿瘤，确诊后治疗也很棘手，因病灶存在于中枢组织中，抗菌药难以在感染局部达到有效杀菌浓度，且不似肺脓肿易液化可引流，对于病灶位置浅表容易手术切除者多建议手术切除治疗，但多数中枢隐球菌瘤位置并不利于手术治疗。美国感染病学会隐球菌病治疗指南(2010年更新版)对于中枢隐球菌瘤药物治疗方案主要推荐延长标准治疗疗程，但推荐等级仅为B-Ⅲ级，可见两性霉素B、氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体及其复合物等传统的抗隐球菌药物对于治疗中枢隐球菌瘤的临床疗效尚存在一定的不确定性及验证空间；但有少数个案报道两性霉素B联合伏立康唑能成功治愈中枢隐球菌瘤，甚至伏立康唑单药长程治疗对具有肾功能受损、HIV阴性、耐氟康唑的中枢隐球菌瘤患者仍安全有效。
3.2 伏立康唑治疗肺部隐球菌感染
格特隐球菌是导致隐球菌肺部感染最常见的变种，其在免疫缺陷人群中甚至可导致致死性的肺部感染。氟康唑治疗肺部隐球菌感染效果明显，但对于难治性肺部隐球菌病效果不佳甚至无效。
动物实验表明高剂量(1.5 mg·kg-1·d-1)两性霉素B和低剂量(20.0 mg·kg-1·d-1)伏立康唑治疗重症联合免疫缺陷小鼠隐球菌感染均可以显著增加肺内炎症因子的释放，尤其是对肺部新型隐球菌感染具有保护作用的TNF-α和IL-6，从而限制感染灶内的致病菌增殖，延长实验小鼠的生存时间。且伏立康唑单药或联合使用均可有效减少受感染肺组织内分离出的血清A型隐球菌菌株含量，且该杀菌效力呈剂量相关性。Ye等报道了一例紫癜肾炎长期使用免疫抑制剂后继发肺部隐球菌感染，在使用了伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体等抗真菌药物治疗后依旧收效甚微，继而使用伏立康唑治疗16个月后肺部病灶明显消退，表明对于难治性肺部隐球菌感染患者使用伏立康唑治疗有望取得良好的疗效。
3.3 伏立康唑治疗隐球菌性眼内炎
隐球菌性眼内炎是一种罕见的真菌性眼炎，往往继发于全身播散性隐球菌病，如不及时干预，病情进展可导致视力缺失，但目前尚缺乏标准化治疗。常规的两性霉素B或氟胞嘧啶治疗失败及复发率高达33%。伏立康唑较传统抗隐球菌药具有明显增强的血眼屏障穿透性，即便全身给药到达玻璃体内的浓度尚可高达血药浓度的40%。且其安全性较高，即便治疗浓度高达250 mg/L也不会表现出明显的不良反应，有望成为隐球菌性眼内炎的一线治疗药物。有一例内源性隐球菌感染性眼炎患者，经两周的玻璃体内注射两性霉素B(5 mg/kg)治疗后，穿刺液中隐球菌检测依旧持续阳性，随后采用口服伏立康唑200 mg每日2次(首剂加倍)，持续4个月后，患者视力逐渐恢复，病原菌被彻底清除，视网膜损伤亦得到控制。
3.4 伏立康唑治疗隐球菌性腹膜炎
真菌性腹膜炎是长期腹透治疗的严重并发症之一，其病死率可高达25%，一旦确诊就要停止置管并加以针对性地抗真菌治疗。在隐球菌感染引起的真菌性腹膜炎中最常见的致病菌为新型隐球菌，但近年来，隐球菌的其他变种导致的腹膜炎病例被越来越多地报道出来并得到关注。日本学者在2014年发表的1例关于罗伦特隐球菌感染引起腹透患者真菌性腹膜炎的个案中，通过拔除腹透管并基于药敏试验使用伏立康唑抗感染3个月后，患者的腹腔感染被成功控制。
综上所述，伏立康唑对于全身多部位的隐球菌感染均具有强大的杀菌活性，且其安全性高，耐受性好，与其他抗真菌药间交叉耐药率低，有望成为耐药隐球菌感染的首选用药。
引用: 石洁君, 钱国清, 杨乃彬, 等. 伏立康唑治疗隐球菌感染的研究进展 [J] . 国际呼吸杂志,2020,40 (02): 156-160.
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