心房颤动与心力衰竭共存的病理机制

心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常，全球范围内房颤的患病率约为0.7%，据估算我国有800~1 000万房颤患者且逐年增加。心力衰竭（心衰）亦是心脏科的常见疾病，发病率为1%~2%，由于人口老龄化以及现代治疗方法的应用，使心脏疾病患者生存期延长，心衰的患病率也日渐升高，预计到2030年心衰的发病率将增加46%。房颤和心衰常常共存，研究显示在心衰患者中，房颤的患病率约为25%，而永久性房颤患者有55％合并心衰，两者共存时会相互促进，加快疾病进展，增加病死率。

1．心房颤动诱发的心力衰竭

由房颤诱发的左心室射血分数（LVEF）降低的心衰（HFrEF），即LVEF<40%，可分为两类。一类是由房颤引起的心室收缩功能障碍，恢复窦性心律后心功能可完全逆转；另一类是房颤加剧了已存在或潜在的心肌病，恢复窦性心律后心功能只能部分恢复。目前CAMERA-MRI和CASTLE-AF研究表明，导管消融治疗可使房颤患者恢复窦性心律，且左心室收缩功能可恢复正常或较前改善。与房颤合并HFrEF相似，房颤与LVEF保留的心衰（HFpEF），即LVEF≥50%，也常常共存，并且房颤合并HFpEF可能更为常见。据报道，约66%的HFpEF患者在诊断之前、同时或之后出现房颤。但由于对HFpEF的定义缺乏共识，早期的研究在纳入标准上不是十分一致，目前对房颤在HFpEF中产生的作用及影响尚不完全清楚，现有研究表明合并房颤的HFpEF患者运动能力显著降低，左心室功能障碍更严重，病死率也更高。房颤促进心衰的发生发展涉及以下关键的病理生理过程：心动过速、心房收缩的丧失、不规则的心室节律、遗传易感性和弥漫性纤维化。

（1）心动过速：Li等证明了快速心室起搏可使动物模型在数周内出现HFrEF，心动过速的频率和持续时间是影响左心室收缩功能的关键因素，并且这种左心室功能的恶化可在心率正常后1~2周内基本恢复正常。持续的心动过速可使心排血量降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经、内皮素和炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α）相应上调，导致促炎症反应状态和体液潴留，进一步加重心衰。Tomita等研究发现，快速持续左心房起搏可使左心室的舒张功能受损。在终止室上性心动过速后，左心室收缩功能可恢复正常，而左心室舒张功能则会持续异常。心肌缺血、心肌中肌原纤维蛋白含量的减少、细胞内钙离子的异常调节、腺苷环化酶活性降低可能是引起舒张功能障碍的机制。

（2）心房收缩的丧失：在窦性心律中，协调的心房收缩对心排血量的贡献量估计为20％。心房收缩可使心室舒张末期容积进一步增大，进而使心室肌收缩前初长度增加，加大心肌的收缩力，提高心室的泵血功能。当发生房颤时，心房丧失正常的收缩功能，使左心室充盈量减少，间接影响左心室射血功能。若此时心室率较低，左心室充盈量尚可维持，则左心室每搏量受房颤影响较小；但若心室率较快，因左心室舒张末期容积减少，可使左心室射血量减少以及左心房压力增加，从而诱发或加重心衰。随着年龄的增长，左心房的收缩功能对左心室充盈愈发重要，而HFpEF患者的左心室顺应性降低，左心室充盈时间相对转移至舒张晚期，使得左心室充盈更加依赖于左心房的收缩，这可能是房颤及HFpEF的患病率随年龄增长的原因之一。

（3）不规则的心室节律：房颤可导致不规则的心室节律，这会对血流动力学产生不利影响，进而引起左心室功能障碍。Naito等研究发现，在动物模型中不规则的心室节律可使心排血量显著降低7％~9％。Clark等在对已行房室结消融术的房颤患者中研究发现，与规律的起搏相比给予不等速起搏患者的心排血量显著下降。CAMERA-MRI研究表明，在充分药物控制心室率的房颤合并HFrEF患者中，当导管消融恢复窦性心律后，患者的LVEF、脑钠肽水平以及心衰症状都有明显改善，这显示节律异常在此类人群中也有不利影响。研究表明，心室节律异常对心室功能产生不利影响的分子机制可能是其通过影响细胞内钙调控，导致肌浆网钙离子ATP酶表达减少、钙瞬变峰值降低、心室肌细胞兴奋-收缩藕联改变，从而促进心衰的发生进展。

（4）遗传易感性：遗传易感性可能在房颤所致HFrEF的发生发展中起着重要作用，但目前的认识还较局限。非缺血性心肌病中涉及的基因突变可能在决定左心室功能障碍的易感性方面发挥作用，这些基因突变涉及编码细胞功能、完整性和/或细胞骨架结构的分子。目前研究表明，能识别出基因突变的扩张型心肌病患者只占30%，其中4种常见的突变包括TTN（编码肌联蛋白）、LMNA（编码核纤层蛋白A/C）、MYH7（编码β-肌球蛋白重链）、TNNT2（编码肌钙蛋白T）基因。研究还显示位于6q14-q16、10q22-q24染色体上的一些家族性房颤致病基因可能与扩张型心肌病有部分重叠。然而房颤合并HFpEF的亚群基因特征尚未见报道。

（5）弥漫性纤维化：房颤不仅能导致心房重构，还与弥漫性的心室间质纤维化相关，并且随着由阵发性到持续性房颤的进展，心室纤维化程度明显增加。在生理条件下，心肌组织中的间质纤维胶原网与多种类型的心肌细胞紧密连接，在维持心室大小和功能中起着至关重要的作用。临床研究表明，HFpEF的发展与细胞外基质的组成和结构改变有关，尤其是与Ⅰ型胶原蛋白含量的增加、胶原蛋白交联增强和赖氨酸氧化酶表达升高有关。神经体液系统的激活在纤维化的进程中起关键作用，通过增加成纤维细胞的胶原合成，上调促纤维化信号（如可溶ST2和组织金属蛋白酶抑制剂-1）进而抑制胶原降解，最终引起弥漫性纤维化以及炎症反应。值得注意的是，通过房颤导管消融恢复窦性心律后，部分患者的间质纤维化可出现一定程度的逆转。

2　心力衰竭诱发心房颤动

慢性心衰可引起自主神经系统的兴奋。交感神经的兴奋使儿茶酚胺水平增高，不仅能加快心室率，还可导致心房动作电位和自律性异常从而引发房颤；而副交感神经兴奋是心衰时自主神经重构过程的一部分，对房颤的维持有重要作。心衰还可通过激活RAAS增加血管紧张素Ⅱ的表达，促进心肌细胞肥大、凋亡，间质纤维化，心房结构重构，进而诱发房颤。

（1）心房电重构和结构重构：在HFrEF和HFpEF中均存在左心室充盈压力增加，心房容积和心房压力增大，这一过程可引起心房的机械拉伸，而慢性左心房牵拉可导致心房不应期离散度增加、心房内传导延迟，使房颤的易感性增加。动物实验表明，心衰时存在心房L型钙电流（I_Ca-L）、瞬时外向电流（I_to）、慢激活延迟整流钾电流（I_Ks）的减少和钠钙交换电流的增加，这可引起钙处理异常和动作电位的延长，从而产生有利于房颤发生及维持的生理环境。在由心衰导致的慢性心房扩大的情况下，纤维化对房颤基质的产生尤为重要。动物心衰模型也已证实，随着纤维化不断增加，房颤的可诱导性进行性增加，而转化生长因子β（TGF-β）通路的上调可能是心衰时发生纤维化的重要原因。

（2）神经体液代偿机制：多个神经激素通路的激活参与了左心室功能障碍和心房重构，最重要的是RAAS的激活，其中血管紧张素Ⅱ可以通过Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体（AT-1）直接或间接激活其他通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）、TGF-β1、血小板衍化生长因子（PDGF）-A等。这些信号通路的激活可促进心肌细胞肥大、凋亡以及间质纤维化，加速心房重构和房颤的进展。长期心排血量减少可导致交感神经系统的持续激活，这不仅会显著改变心室肾上腺素的调节过程，还可增加房颤的可诱导性。α、β肾上腺素能受体的激活可直接影响内向整流钾电流（I_K1）和超极化激活的内向离子电流（I_f），使自律性增强。β肾上腺素能受体的激活还可促进蛋白激酶A介导一系列参与调控的细胞内蛋白的磷酸化级联反应，这使得延迟后去极化更易发生。交感神经系统和副交感神经系统的同时激活，通过增强I_Ca-L或乙酰胆碱敏感的钾电流（I_KAch）调节动作电位时限，促进Ⅱ期和Ⅲ期发生早后除极。这些改变最终可形成有利于房颤发生发展的微环境。

（3）炎症和氧化应激：慢性心衰会加剧炎症反应和氧化应激，而炎症细胞和炎症介质可引起心房的电重构及结构重构。心肌组织的损伤会产生坏死细胞、降解的细胞外基质、淀粉样蛋白A、热激蛋白27、热激蛋白60、热激蛋白70、氧化低密度脂蛋白等物质，促炎细胞表面的Toll样受体（TLR）识别到这些物质后，可诱导促炎症基因（例如编码细胞因子或趋化因子）表达，通过核因子κB（NF-κB）和转录因子AP-1激活非特异性和特异性的免疫反应。研究表明，房颤合并心衰患者的心房组织中存在Toll样受体4（TLR4）、肿瘤坏死因子、髓过氧化物酶（MPO）以及PDGF的表达水平升高。TLR4不仅能活化免疫细胞，在心肌细胞中还可启动NF-κB依赖性应答，导致心肌收缩功能障碍和促炎细胞因子的分泌。而肿瘤坏死因子能下调心房联接蛋白40和联接蛋白43的表达，使房内传导时间延长并增加心肌细胞凋亡和溶解。髓过氧化酶（MPO）和PDGF还能激活成纤维细胞表达基质金属蛋白酶和TGF-β1，从而导致胶原蛋白合成增加，促进心房纤维化。这些变化有助于房颤的形成和维持，因此炎症被认为既是房颤发生的触发因素也是房颤的维持因素。

3．结论

房颤和心衰是具有较高发病率和死亡率的现代流行病，患病率都呈现出持续增长的趋势，两者常常共存并可相互促进，是21世纪心血管疾病领域中尚未被攻克的最后两个"堡垒"。房颤可通过一系列病理生理过程导致心衰的发生发展，主要包括心动过速、心房收缩功能的丧失、心室节律的异常以及弥漫性的间质纤维化。反过来，心衰可导致心房的电重构和结构重构，并激活神经体液代偿机制，加剧炎症和氧化应激从而导致房颤。目前房颤合并心衰的病理生理学、治疗等方面的认识上取得了较大进展，但由于两者涉及多种病理生理过程和众多复杂信号通路的转导过程，两者共存并相互促进的具体分子机制以及导管消融术可改善部分患者预后的具体机制仍不明确。因此，亟待进一步加深房颤与心衰的相关基础研究，以便在临床工作中给予患者更加个体化的诊疗方案，使患者从中获益。