心肌能量代谢与心力衰竭的研究进展
心脏的泵功能是指心脏通过舒缩活动获得动力，将血液推动至全身各器官、组织，满足细胞的代谢需求。生理情况下，心输出量会随机体的代谢需求而变化。随着人口老龄化及高血压、冠心病等心血管疾病发病率逐年上升，心力衰竭（心衰）的患病人数逐渐增加。心衰的发病机制较为复杂，尽管不同原发心脏疾病导致心衰的病理生理机制不同，但目前认为心肌能量代谢异常以及能量利用障碍是导致心衰的共同通路。
心衰的治疗已从传统的针对机体血流动力学的“强心、利尿、扩血管”转变为基于神经体液机制的治疗，治疗方案主要包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、正性肌力药物、利尿剂和植入性器械治疗等。上述治疗虽有助于稳定心衰，但多数患者病情仍可持续进展。心衰患者体内存在能量代谢异常，当心肌能量缺乏时可导致心室重构，从而导致心脏收缩和/或舒张功能异常。不少研究证实改善心肌能量代谢有助于改善心衰患者预后，这为心衰的治疗提供了新思路。本文对心肌能量代谢与心衰关系的研究进展作一综述。
一、生理状态下心肌的能量代谢
正常状态下心肌代谢所需的三磷酸腺苷（ATP）来自于多种物质的代谢，如脂类、乳酸、酮体、氨基酸及葡萄糖等。脂肪酸β氧化（fatty acid oxidation，FAO）和葡萄糖有氧氧化是正常心肌代谢能量的主要来源，其中60%~90%来自FAO，而剩余10%~40%的能量供应来源于葡萄糖、乳糖氧化，极少量来自氨基酸和酮体等物质代谢。在产生同等ATP的情况下，脂肪酸（fatty acid，FA）比其他大多数底物氧耗量更高，其产能效率较低；在相同氧耗量的情况下，葡萄糖产生的ATP比FAO多，而葡萄糖酵解产生的ATP仅占总产能的5%。
二、心衰时底物代谢的特点
三、代谢组学在心衰中的应用
四、纠正心肌能量代谢异常的方向及相关药物
1.钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂：SGLT是一类存在于小肠黏膜和肾脏近曲小管的转运体，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLT介导。其主要生理机制是通过位于细胞两侧及基底部质膜的钠钾泵产生的Na+梯度，使Na+和葡萄糖进入细胞。在目前发现的多种SGLT蛋白中，以SGLT-1、2最为重要。SGLT-1主要存在于小肠，在心脏、支气管和肾脏也有表达，是一种高亲和力、低载量的葡萄糖协同转运体，以2∶1的比例耦联钠-葡萄糖的主动转运；而SGLT-2是一种低亲和力、高载量的钠-葡萄糖转运体，主要位于近曲肾小管的S1和S2段，以1∶1的比例耦联，可介导肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，剩余的10%由SGLT-1介导。
2. A型利钠肽（A-type natriuretic peptide，ANP）：ANP是由心房肌细胞合成并释放的一种肽类激素，人体血液循环中的ANP由28个氨基酸残基组成，其受体是细胞膜上的一种鸟苷酸环化酶。ANP可与特异性的利钠肽受体结合，使细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度升高，同时可舒张平滑肌。cGMP作为第二信使可使动脉和静脉扩张，从而降低动脉压、右心房压和肺毛细管内楔压，起到降低心脏前后负荷的作用。同时ANP可抑制交感神经及RAAS的过度激活，通过拮抗内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮等过度激活产生的心脏毒性，延缓心肌重构、改善心功能。
在改善心肌代谢方面，有研究发现ANP可通过增加脂肪分解和提高胰岛素敏感性促进脂质代谢，同时可抑制瘦素释放。Coué和Moro发现在利钠肽受体-A（NPR-A）的介导下，细胞内cGMP可升高，同时激活蛋白激酶G系统，导致激素敏感的脂肪酶磷酸化，进而激活脂肪酶，使脂肪分解增加。另一方面，NPR-A激活可诱导细胞内基因转录作用，导致细胞能量消耗增加和脂肪细胞褐色样变，通过调节脂肪因子分泌减小IR。Matsumoto等发现心衰患者多是因为ANP-C型受体清除增加，导致ANP利用率降低的，故外源性给予ANP治疗可能使患者获益。
3. FAO抑制剂：心肌细胞能量代谢过程包括3个环节，即底物利用（心肌细胞从血液中摄取FA、葡萄糖等底物进入代谢过程）、氧化磷酸化（线粒体呼吸链反应产生ATP）和ATP的转移与利用（ATP通过肌酸激酶能量往返机制提供能量）。上述过程中的任一环节发生改变，即可影响心肌能量代谢水平。而代谢底物的改变是心衰时能量代谢紊乱最具代表性的表现，因此通过调节底物构成比，可提高氧的利用效率，从而生成更多能量，改善心肌供能。
FAO抑制剂是一类优化心肌代谢底物的治疗药物，主要有盐酸曲美他嗪、雷诺嗪及肉碱脂酰转移酶Ⅰ（carnitine palmitoyl transferase Ⅰ，CPT-Ⅰ）等。盐酸曲美他嗪可通过抑制FAO裂解过程中的3-酮脂酰辅酶A硫解酶活性，减少脂肪酸吸收和氧化，增加细胞内葡萄糖的有氧氧化，进而提高心衰患者心肌能量代谢的效率；此外该过程还能抑制葡萄糖过度酵解，从而降低细胞质中H+和乳酸水平。另有研究发现曲美他嗪可通过增强PDH活性促进葡萄糖有氧氧化，改善心肌细胞能量代谢。而雷诺嗪的结构和功能与曲美他嗪相似，可通过阻断FAO促进葡萄糖有氧氧化，间接提高PDH复合物的活性，使ATP生成增加。研究显示雷诺嗪可改善HFpEF患者的左心室舒张期功能障碍，降低左心室舒张末压，改善血流动力学状态及心功能。
CPT-Ⅰ是细胞内脂肪酸摄取的重要调节因子，CPT-Ⅰ抑制剂可降低心肌细胞内FAO的比例，从而改善心功能。目前CPT-Ⅰ抑制剂主要包括乙莫克舍和哌克昔林。此类药物可降低FAO途径中反应限速酶的活性，从而减少心肌细胞对FA的摄取，通过Randle循环促进葡萄糖氧化，改善心肌代谢及心衰症状。但由于乙莫克舍可造成严重的不良事件（肝功能损伤），目前禁止用于心衰治疗。而哌克昔林能否改善心衰患者心功能亦有争议。
4.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：PPAR是一类配体激活型受体，目前共发现3种亚型，即PPARα、PPARβ和PPARγ，其主要控制细胞内的多个物质代谢过程。PPARα在肝脏、骨骼肌、肾脏、心脏和血管壁中高表达，而在脂肪和软骨组织中表达较少；PPARβ则在体内广泛表达，在脑、胃、结肠等表达水平较高；PPARγ作为重要的细胞分化转录因子，在脂肪组织、血管平滑肌组织及心肌组织中均有表达。
非诺贝特作为PPARα激动剂，可通过降低血脂及增加心脏外组织细胞的FAO作用，减少心肌脂肪酸供应；同时研究发现非诺贝特可激活PPARα对心肌细胞肥大有负调控作用，从而保护心肌、改善心肌能量代谢。PPARγ激动剂，如罗格列酮、吡格列酮等作为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，可通过增加组织对胰岛素的敏感性、提升葡萄糖的利用率而发挥降糖作用。同时，其还可通过降低血液中游离FA浓度改善心肌能量代谢。
5.其他药物：辅酶Q10是电子传递的载体，在线粒体氧化磷酸化中参与ATP 的合成，并可改善心肌收缩功能。有研究发现心衰患者外周血中辅酶Q10含量降低，且与心功能分级相关，而口服补充辅酶Q10可延缓心衰进展。Q-SYMBIO试验是一项纳入了中重度慢性心衰患者的随机双盲对照试验，结果显示与安慰剂组比较，辅酶Q10治疗组患者2年后全因死亡率及心衰住院率均有所降低。磷酸肌酸是存在于肌肉或其他兴奋性组织（如神经）中的一种高能磷酸化合物，是高能磷酸基的暂时贮存形式。在心肌细胞内其也是主要的储能形式，可为心肌各位点提供能量。研究显示磷酸肌酸可以提高心肌高能磷酸化合物的水平，从而稳定心肌细胞磷脂膜，抵抗ROS的损害，维持能量代谢水平，从而保护心肌细胞，改善心肌运动功能。
SS-31肽是一类作用于线粒体的靶向抗氧化剂，其主要作用机制为清除线粒体内过多的ROS，并抑制ROS的生成，稳定线粒体膜电位，减少氧化应激诱导的细胞坏死及凋亡。此外，PDH激酶抑制剂二氯乙酸可通过抑制PDH激酶增加PDH的活性，并促进葡萄糖酵解，使细胞内ATP生成增加，发挥改善能量代谢的作用。但上述两种药物尚缺乏有力的循证医学证据。
综上所述，改善心肌能量代谢为预防和治疗心衰带来了新思路。随着心衰领域研究的不断进展和相关代谢治疗药物的研发，心衰的治疗变得更多元化、个体化，同时也为改善心衰患者的预后带来了新希望。目前，人们对心衰能量代谢的机制认识还不够深入，需进一步探索。
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。