又见数据挖掘|遗传与调控数据揭示肺癌亚型之间的若即若离
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背景介绍
肺癌有两种主要的亚型：小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），非小细胞肺癌又可分为肺腺癌（lung adenocarcinoma ，LUAD）和肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma ，LUSC）。研究表明肺癌亚型之间存在一定的差异，主要体现在发病区域和原发细胞不同以及somatic mutation种类不同。但目前还没有文献在germline水平揭示各种肺癌亚型之间独特的或者共有的调控基因。
刚刚发表在《Genome Medicine》上的一篇文章巧妙地回答了以上问题。作者首先用来自于三种肺癌亚型的全基因组关联分析（GWAS）的适度显著信号（p < 1 × 10-3）之间进行比较，寻找三者共有的SNP。随后，在遗传调控水平上寻找由SNP影响的增强子的目标基因是否在三种亚型之间共享。最后，作者利用来自TCGA的基因型数据进行PCA分析，进一步在germline水平上阐释三种肺癌亚型之间的关系。下面就来详细解读一下。
正 文
1三种肺癌亚型之间仅有微弱的共有遗传信号
通过比较三种肺癌亚型的GWAS位点（p < 1 × 10−3），研究人员发现有10个三种肺癌亚型的共有SNP。在排除掉具有连锁不平衡的SNP之后，仅仅有一个SNP的信号保留（如图1）。该SNP是rs578776，位于CHRNA3的3’UTR区域。CHRNA3基因已经被很多研究证明于多种肺癌的发生发展相关。
图1. 三种肺癌亚型SNP位点之间比较结果
2鉴定eQTL基因和enhancer目标基因
SNP功能注释是遗传关联分析的重要步骤。通常认为距离显著SNP位点最近的基因具有比较重要的功能，但最近的很多重要文献都强调了SNP的远端调节作用，即通过影响基因表达和转录因子活性来调节基因。因此，本文在进行SNP注释时就首先考虑SNP的调控作用，作者通过GTEx数据库寻找能被SNP调控表达的基因，通过FANTOM数据库寻找SNP所在增强子区域的目标靶基因，形成一套基因鉴定流程，如图2.
图2. 基于eQTL和enhancer调控的基因鉴定流程
作者分别对三种肺癌亚型进行SNP功能注释，将以上流程鉴定得到的基因称为germline-regulated genes，然后比较这些基因之间是否重叠。如图3，一共有5个基因同时出现在三种肺癌亚型中，分别是CHRNA5, IDH3A, PSMA4, RP11-650 L12.2 和 TBC1D2B。
图3. Germline-regulated genes在三种肺癌亚型之间的比较
此外，作者对三种癌症亚型找到的基因集合做了KEGG pathway的富集分析，发现共同富集在新陈代谢通路和蛋白酶体通路，如图4.
图4. 三种癌症亚型KEGG pathway富集结果
3TCGA基因型数据PCA分析
经过在SNP水平和基因水平的比较，作者发现三种肺癌亚型之间的共有信号不是很强烈。为了进一步扩展该结论，作者利用TCGA中6种癌症的基因型数据进行聚类分析。PCA分析能够在germline水平探究样本之间的遗传相似度，相似性越高，样本间聚类的距离就越近。通过比较六种癌症类型之间的相互距离，作者发现LUAC和LUSC之间的距离并没有比它们于其他癌症的距离更近，如图5。
图5. TCGA基因型数据PCA聚类分析
总 结
这篇文章在方法和生物学意义上都给了我们一定启发。通过借助GWAS，eQTL，enhancer等数据，寻找在不同肺癌亚型之间起共同调控作用的分子，结合基因型数据进一步探究癌症种类的亲缘关系。本文填充了germline水平上三种肺癌亚型的关系比较，告诉人们肺癌亚型之间存在一定程度上的异质性。
O’Brien T D, Jia P, Caporaso N E, et al. Weak sharing of genetic association signals in three lung cancer subtypes: evidence at the SNP, gene, regulation, and pathway levels[J]. Genome Medicine, 2018, 10(1):16.
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