寻踪“下一个司美格鲁肽”：2024年下半年这5款潜力减肥药临床数据将揭晓！

预计到2035年，全球四分之一的人口将患有肥胖症，而肥胖治疗药物市场预计将在未来五年内达到1310亿美元，使得治疗肥胖症的生物制药成为最热门的目标之一。

在接受BiSpace采访时，MizuhoAmericas高级生物制药和生物技术股票研究分析师 Graig Suxanmeveik将未来肥胖药物的发展方向分为四类：具有更好安全性和耐受性的药物、可以引起更大体重减轻的药物、口服减肥药以及保留肌肉的疗法。

虽然该领域目前由诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound主导，但全球仍有很多药企涌入。目前，数百家公司正聚焦于日益有利可图的肥胖领域进行临床试验。BioSpace研究了五个候选项目，预计将在年底前获得数据。

诺和诺德在GLP-1类药物取得巨大成功，尤其是司美格鲁肽，据诺和诺德2024年上半年财报，司美格鲁肽注射用降糖药Ozempic营收566.85亿丹麦克朗（按1丹麦克朗=0.14516美元计算，约82.28亿美元），同比增长36%；司美格鲁肽口服降糖药Rybelsus营收109.31亿丹麦克朗（约15.87亿美元），同比增长32%；注射用减重药司美格鲁肽Wegovy营收210.36亿丹麦克朗（约30.54亿美元），同比增长74%（图1）^[1]。

图1. 诺和诺德GLP-1类产品销售额

但诺和诺德并没有满足于这一成功，仍继续深耕GLP-1类药物，据Mizuho称，诺和诺德拥有包括CagriSema在内的一系列肥胖症候选药物，预计2024年下半年将出现III期结果^[2]。

CagriSema是由司美格鲁肽和胰淀素类似物Cagrilintide组成的复方合剂，cagrilintide是一种长效淀粉样蛋白类似物，通过延迟胃排空和降低血糖水平来促进减肥。

2022年8月，Novo公布了一项针对超重2型糖尿病患者的II期研究结果，显示 CagriSema可在32周内减轻15.6%的体重，而单独使用Wegovy可减少5.1%，单独使用cagrilintide可减轻8.1%（图2）。

2023年11月14日，诺和诺德在Clinicaltrials.gov网站上注册了CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的三期临床试验，正面直对礼来的减肥药替尔泊肽，据 Clinicaltrials.gov称，该试验的目标是招募800人，计划于2025年8月完成。

MariTide是由安进研发的一种三部分缀合的抗体多肽偶联物的分子，是将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体之上而得（图3）^[3]。

其中，GLP-1受体激动剂负责激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，而抗GIP抗体负责下调GIP的分泌，两股力量协同在一起，从而实现可控的减肥目标。

图3. MariTide的作用机制

此前，MariTide在肥胖受试者中的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床I期递增剂量显示积极的结果，显著降低患者体重（图4）。

图4. MariTide临床I期结果

今年2月份安进公布的MariTide的临床I期数据显示，在没有糖尿病的肥胖参与者中，MariTide可以在85天后减轻14.5%的体重。据Amgen称，这些数据还表明，研究性治疗可能比目前可用的GLP-1治疗具有更持久的效果。

据安进2024年第二季度财报显示，MariTide的2期研究正在进行中，研究对象是有或没有2型糖尿病的超重或肥胖的成年人，预计2024年底将公布顶线数据；MariTide涵盖多个适应症的广泛3期项目的规划，仍在按计划进行以及一项研究 MariTide治疗2型糖尿病伴有或不伴有肥胖症的患者的2期试验，计划于2024年底启动（图5）^[4]。

图5. MariTide实验计划

Monlunabant（INV-202）是由Inversago Pharma Inc研发的一种口服小分子CB1R反向激动剂，用于治疗代谢综合征、肥胖症和糖尿病肾病，CB1通常存在于外周组织（包括肾脏和肝脏）上，在临床前研究中显示阻断该受体对广泛的心脏代谢和纤维化疾病具有治疗作用（图6）^[5]。

2023年8月，诺和诺德斥资超过10亿美元收购了Inversago Pharma及其主要资产 monlunabant。诺和诺德将有机会在2024年下半年衡量此次买入的价值，届时预计Monlunabant的2期数据将公布。

此前Monlunabant的一项随机、安慰剂对照、双盲1b期研究显示，在第28天，该药物使试验参与者的体重平均减轻3.5kg（3.3%），Monlunabant参与者在腰围和BMI方面也有显著降低（P ≤ 0.03），且Monlunabant耐受性良好，未发生严重的治疗中出现的不良事件（图7）^[6]。

APHD-012是由Aphaia Pharma开发的一种专有的口服葡萄糖制剂，旨在重新激活肠道营养感应细胞，这些细胞作为复杂的肥胖相关病理学的一部分未得到充分利用，通过恢复整个营养诱导激素谱的释放，产生广泛的代谢影响。

今年4月份，Aphaia宣布已完成APHD-012的一项随机、双盲、安慰剂对照，概念验证临床2期试验（NCT05385978）的注册，该试验评估了每日一次12g剂量的口服葡萄糖制剂（APHD-012）的安全性和有效性，以诱导肥胖患者减肥。

该试验由两个部分组成：第1组包括两个队列，共174名患者，随机接受每日一次剂量的APHD-012（12g Aphaia葡萄糖制剂）或APH-012P（一种匹配的安慰剂），然后每天主要进餐六次（队列1）或十二个月（队列2）。

第2组包括四个队列，共有54名患者随机接受6g（APHD-006）或8g（APHD-008）Aphaia葡萄糖制剂或其各自的安慰剂，每天两次。试验的主要终点是与安慰剂相比，体重百分比从基线的变化。该研究还将评估探索性次要终点，这是与肥胖密切相关的多种代谢疾病的标志。

随后6月份，Aphaia宣布已完成该临床2期试验的入组，预计APHD-012的II期试验将获得大量顶线数据，该研究的第一组结果预计将在第三季度公布，第二组将在第四季度公布。

今年6月份，Aphaia Pharma宣布评估其主要药物制剂APHD-012的2期试验（NCT05803772）取得积极结果，该实验以交叉设计评估了APHD-012（12g剂量Aphaia口服葡萄糖制剂）在大约30名患有糖尿病前期、糖尿病或健康个体中的安全性和有效性。

患者被随机分配接受每日一次剂量的APHD-012或APHD-012P（一种匹配的安慰剂），持续6周，然后是4周的清除期，然后交叉到另一个相反的治疗组再治疗6周。

该试验的主要终点是APHD-012在给药6周后，通过病理性口服葡萄糖耐量试验 （OGTT）来改善个体葡萄糖耐量能力。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）是一种诊断测试，用于通过测量饮用富含葡萄糖的饮料后的血糖水平来评估身体处理葡萄糖的能力。

研究结果显示APHD-012的2期试验（NCT05803772）达到主要终点，APHD-012 在给药6周后通过病理口服葡萄糖耐量试验（OGTT）改善个体的葡萄糖耐量，同时该研究证实，APHD-012耐受性良好，未观察到严重不良事件，一项评估APHD-012在肥胖个体中的2期试验的更多结果预计将于2024年下半年公布（图8）^[7]。

TERN-601是由拓臻生物研发的一种新型口服小分子GLP-1R激动剂，用于治疗肥胖症患者，正处于临床1期开发阶段，预计今年下半年TERN-601将获得一线I期数据。

在2023年11月宣布I期试验首名参与者给药的新闻稿中，拓臻生物指出，该读数将为候选药物（口服GLP-1受体激动剂）提供“概念验证”数据。

此前，TERN-601在临床前取得积极研究结果，在体外，TERN-601在稳定表达人 GLP-1R的CHO-K1细胞中有效刺激（EC50 = 2.9 ± 0.8 nM）细胞内cAMP生成，这是GLP-1R激活的下游结果。

在体内，单次口服剂量的TERN-601（10、30 或60mg/kg）导致表达人GLP-1R （hGLP-1R）的转基因C57BL/6J小鼠（每组n=10）的食物摄入量显著剂量依赖性抑制。

在对过夜禁食hGLP-1R小鼠（每组n=7）的腹膜内葡萄糖耐量试验（IPGTT）中，在腹腔注射（IP）葡萄糖注射前30分钟给予单次口服剂量的TERN-601（0.3、1和3mg/kg）显著降低血糖曲线下面积（AUC 0-120min），其疗效与利拉鲁肽（0.3 mg/kg） 相当，这些数据共同支持了TERN-601的持续开发（图9）^[8]。

图9. TERN-601临床前结果