新型口服抗凝药物引起胃肠道出血的机制及风险因素相关研究进展
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新型口服抗凝药物引起胃肠道出血的机制及风险因素相关研究进展
抗凝药物是一类防止血液凝固的药物，临床上常用于预防和治疗血栓性疾病的药物，可分为传统口服抗凝药物和新型口服抗凝药物（NOACs）[1]。传统口服抗凝药物又被称为香豆素类抗凝药物，代表药物为华法林、双香豆素等，可通过拮抗维生素K而起到抗凝作用，服用此类药物可能引起口腔、牙龈、脏器出血等一系列不良反应，因此在服药期间需要定期监测凝血酶原时间，以保证用药安全[2]。
NOACs上市时间晚于传统口服抗凝药物，是血栓栓塞性疾病治疗的新型替代选择，主要包括Ⅹa因子和Ⅱa因子抑制剂，代表药物包括利伐沙班、达比加群、艾多沙班等[3]，相较传统口服抗凝药物其具有起效快、半衰期短、相互作用少、效应剂量变化小、治疗窗宽、无需实验室监测等优势[4]，但存在缺乏特异拮抗剂，缺少评估抗凝效果的有效实验室指标等，增加肾功能不全患者的出血风险等问题[5]。
近年来脑梗死、急性心肌梗死、静脉血栓形成等多种血栓栓塞性疾病发病率居高不下，临床抗凝治疗中长久有效的抗凝药物对于患者病情的控制具有重要作用，NOACs相较传统口服抗凝药物虽有诸多优势，但其引发的胃肠道出血仍是临床治疗中的难题。基于此，本文从NOACs临床应用、引发胃肠道出血机制、出血风险因素、引发胃肠道出血相关处理等方面展开综述，以期为临床安全应用NOACs提供理论依据，为未来临床深入研究NOACs找寻探索方向。
1 NOACs临床应用
1.1 NOACs种类和特点
NOACs均作用在凝血瀑布的单靶点，分为2类，一类是直接Ⅹa因子抑制剂，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班为代表药物；另一类是Ⅱa因子抑制剂，代表药物达比加群酯。Ⅹa因子是外源性及内源性凝血途径的交汇点，是凝血酶生成的限速成分，其可与凝血因子Va结合在磷脂膜上形成凝血酶原复合物，凝血酶原在此复合物作用下被激活为凝血酶。直接Ⅹa因子抑制剂可与Ⅹa因子的活性位点结合，导致凝血酶原无法被激活为凝血酶，从而发挥抗凝作用，且其抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶[6]。Ⅱa因子抑制剂可特异性阻滞凝血酶活性，导致纤维蛋白原无法裂解为纤维蛋白，阻断血液凝固第三阶段，从而发挥抗凝作用，且其抗凝作用不需辅助因子，其抗凝效果具有浓度依赖性，不仅可灭活游离的凝血酶，与纤维蛋白结合的凝血酶也可灭活[7]。所有的NOACs无需凝血化验监测、常规调整剂量，相互作用少，服用简单[8]。同时也因NOACs半衰期短，需要每天服用，若漏服很可能会因生物效应消失而引发并发症[9]。
1.2 NOACs在临床中的应用
利伐沙班和阿哌沙班均可用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件[10,11]，利伐沙班、达比加群酯、依度沙班还可用于治疗成人深静脉血栓形成和肺栓塞，降低初始治疗6个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险[12]，对于伴有高血压病、糖尿病等高危因素的非瓣膜性心房颤动患者，可帮助降低卒中和全身性栓塞的风险[13]。NOACs均会经肾脏代谢，肝肾功能不全者对其药物敏感性强，会增加出血风险。
2 NOACs引发胃肠道出血机制
根据NOACs的生物学特性及作用效果，其引发胃肠道出血可能与其抗凝作用、使用剂量、局部腐蚀性伤害以及药物联用这些因素有关。抗凝药物可延长凝血时间，使得机体凝血能力变弱，局部毛细血管脆性和通透性增加，一旦消化道发生损伤便会增加出血风险。有研究指出NOACs引起的消化道损伤与小肠黏膜通透性糖蛋白有关，小肠黏膜通透性糖蛋白调节胃肠道内NOACs的浓度，当NOACs在胃肠道吸收不完全时会对黏膜产生局部作用导致出血[14]，NOACs与影响小肠黏膜通透性糖蛋白的药物联用时可能会增加胃肠道出血风险[15]。
Sherwood等[16]对华法林与利伐沙班对脑卒中和血栓时间的预防作用进行比较研究，发现消化道出血发生率为4.8%（684/14 236），其中服用利伐沙班患者相较服用华法林患者消化道大出血概率更高，二者在严重消化道出血事件发生率上差异无统计学意义。2011年Granger等[17]研究指出阿哌沙班所致的严重胃肠道出血风险同华法林相似，Cangemi等[18]在2017年的研究中指出服用华法林的患者胃肠道出血发生率是服用NOACs患者的4倍，其中年龄、肾功能损伤等为胃肠道出血的危险因素。Oh等[19]在2021年进行网状Meta分析，评估与NOACs相关的胃肠道大出血风险，结果显示阿哌沙班胃肠道大出血风险低于华法林，达比加群、依度沙班与华法林相比并不会增加胃肠道大出血风险。多项研究提示NOACs所致的胃肠道出血风险并没有华法林高，但目前临床上NOACs无特异拮抗剂，应对NOACs消化道出血问题仍是临床目前面临的难题。因此在使用NOACs抗凝治疗的过程中，应尽可能规避引发胃肠道出血的高危因素。
3 NOACs引发胃肠道出血的危险因素
有研究对21 033例使用达比加群的非瓣膜性心房颤动患者展开临床胃肠道出血相关危险因素研究，随访期内有446例患者出现胃肠道出血，在调整干扰因素后确认患者胃肠道出血风险与年龄增加、心血管病并发症、肾脏病并发症高度相关[20]。NOACs均会经肾脏代谢，当患者肾功能受损时，NOACs可能在肾脏积聚，增加出血风险，Abe等[21]研究指出达比加群相关的胃肠道出血在80岁以上的患者显著增加，而年龄的增长对于华法林相关的胃肠道出血影响不大，达比加群80%经由肾脏代谢，推测胃肠道出血风险可能与老年患者肾功能受损有关。Dans等[22]通过长期抗凝治疗随机试验评估达比加群在接受与未接受抗血小板联合治疗的患者中的疗效和安全性，发现达比加群联合抗血小板使用会增加抗凝治疗中胃肠道大出血风险。此外房颤抗凝出血评分标准（HAS-BLED）评分、胃肠道疾病、幽门螺杆菌感染、心血管疾病等均是引发胃肠道出血的风险因素。其中HAS-BLED是用于心房颤动患者出血风险的评分表[23]，主要包含高血压病史、肝肾功能异常、既往出血史、国际标准化比值（INR）波动大、药物史或饮酒史、年龄>65岁、卒中病史这些条目，当积分≥3分时即为出血高风险人群。因此临床指导长期抗凝治疗的患者用药时需尽可能全面评估以上危险因素，谨慎使用抗凝药物。
4 NOACs引发胃肠道出血相关处理
当长期口服NOACs的患者出现胃肠道大出血、紧急手术等突发性状况时，需要及时终止NOACs的抗凝活性。然而NOACs缺乏特异性拮抗剂，只能通过一些非特异性方式来恢复患者凝血功能。
4.1 停止NOACs的使用
当出血事件发生后，患者需要立即停止NOACs的使用，由于此类药物半衰期短，随着停药时间的延长，药物抗凝作用会逐渐减弱，一般在停药12～24 h后可恢复凝血功能[24]。对于小出血患者可以延迟1次药物使用，观察出血情况后再判断是否继续使用药物；对于非致命性大出血，应立即采取对症治疗，如压迫止血、补充血容量等，待NOCAs药效减弱后出血便会停止[25]。
4.2 补充凝血因子
凝血酶原复合物（PCC）是临床常用的治疗凝血功能障碍的药物，其主要成分包括凝血因子、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ等[26]，这些凝血因子可通过外源性和内源性凝血途径促进血液中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白进一步交联、聚集会形成较为牢固的血凝块、血小板、白细胞等血液中的物质，最终形成局部血栓，达到止血目的。重组凝血因子Ⅶa（rFVⅡa）是一种结构复杂的凝血活性物质，能够与组织因子结合，促使凝血因子X被激活，形成凝血因子Ⅹa，使得凝血酶原转变为凝血酶，进而促使机体内纤维蛋白的形成，使血管壁部位的血液凝固，形成血栓发挥止血作用[27]。Godier等[28]研究rFVⅡa和PCC在兔出血和血栓模型中逆转利伐沙班过量抗凝作用的效果，结果发现rFVⅡa和PCC改善了耳出血时间、凝血时间等实验参数，但未减少出血量，并不能逆转利伐沙班诱导的出血事件。由此可见，尚未有确切证据可证明补充凝血因子可逆转NOACs导致的出血。
4.3 利尿和血液透析
血液透析是指根据膜平衡原理将人体血液与含有一定成分的透析液同时引入透析器内，清除机体内积累的小分子有害物质。NOACs中达比加群由于与蛋白结合率低，可通过血液透析清除，并且达比加群主要通过肾脏途径排泄，必要时可通过利尿来促进其排出体外，终止抗凝作用[29]。
Khadzhynov等[30]研究指出4 h的血液透析可从中央室消除大量的达比加群，同时该药物抗凝活性降低，血液透析后的达比加群再分布在临床上几乎可以忽略不计。而利伐沙班与血浆蛋白结合高达93%，阿派沙班与血浆结合蛋白达87%，这两种药物经透析不易被清除。
4.4 NOACs特异性拮抗剂
艾达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与达比加群酯结合形成难以解离的复合物，其与达比加群酯的亲和力是凝血酶的350倍，艾达赛珠单抗不仅可以中和血液中游离的达比加群酯，还可以中和已经同凝血酶结合的达比加群酯[31]。艾达赛珠单抗与达比加群酯结合的方式与凝血酶相似，但其并不具备凝血酶的催化活性，也不与凝血酶作用底物结合，无内在的促凝和抗凝活性，不会增加血栓形成风险，还可迅速逆转达比加群的抗凝作用。此抗体在肾脏功能正常的人群中半衰期为45 min，短于完整的单克隆抗体，因此其可使抗凝系统功能尽快恢复。但此特异性拮抗剂上市时间较短且病例数有限，还未能完全确认其药物安全性和有效性。
Andecanet是一种重组的Ⅹa因子，其蛋白结构中原本丝氨酸活性位点被丙氨酸代替后失去催化活性，其-羧基谷氨酸膜结合功能区被敲除，可防止其参与凝血原酶复合物的形成[32]。由于Andecanet与因子高度相似，还可与组织因子通路抑制物结合为没有生物学活性的复合物，降低血液中组织因子通路抑制物的活性。
Lu等[33]的研究中发现Andecanet在肝脏撕裂模型中恢复止血，认为此种解毒剂有可能被用作多种凝血因子Ⅹa抑制剂的通用解毒剂。目前此种拮抗剂还未上市，其有效性和安全性仍待临床试验证实。
Ciraparantag是凝血酶和Ⅹa因子抑制剂，是用于抗凝血剂的广谱拮抗剂。它是由人工合成的小分子化合物，带正电荷，是以氢键和电荷间作用的方式与NOACs结合来逆转抗凝作用。不过此药物目前仍处于Ⅲ期试验阶段，其促凝作用仍需要进一步证实[34]。
NOACs因其起效快、半衰期短、相互作用少、效应剂量变化小、治疗窗宽、无需实验室监测等优势已被广泛用于非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗、深静脉血栓栓塞症的防治、急性冠状动脉综合征的二级防治等治疗中。虽然NOACs的安全性和有效性在临床应用中得到肯定，但是由于缺乏特异性拮抗剂，NOACs引起胃肠道出血风险仍不可忽视。肾功能损伤、高龄、HAS-BLED评分、胃肠道疾病、幽门螺杆菌感染、心血管疾病等均是NOACs相关胃肠道出血的危险因素，因此长期行抗凝治疗的患者在使用NOACs前需要全面评估危险因素，降低出血事件发生风险。对于使用NOACs后发生出血事件者首先需要积极停药，除致命性大出血外，积极停药和对症支持治疗可取得显著效果。
NOACs拮抗药物是临床安全应用NOACs的保障，目前有3种NOACs特异性拮抗剂处于研发阶段，尽管前期取得良好的研究结果，但这些药物尚未完全批准用于临床治疗。NOACs特异性拮抗药物使用的有效性和安全性是未来临床深入研究的方向与热点，期待NOACs特异性拮抗药物能尽早应用于临床治疗中。
引用: 林玮. 新型口服抗凝药物引起胃肠道出血的机制及风险因素相关研究进展 [J] . 中国药物与临床, 2024, 24(11) : 744-748.