幽门螺杆菌感染根除治疗研究新进展
幽门螺杆菌感染根除治疗研究新进展
幽门螺杆菌（H.pylori）是一种革兰阴性、微需氧、螺旋细菌，通常存在于胃中。H.pylori感染是胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤以及胃癌等严重危害人类健康疾病的主要病因之一。胃癌是我国患病率位居前列的消化道恶性肿瘤。2020年全球因胃癌病死患者约76.9万例，其中中国发病患者占43.9%、病死占48.6%［1］。有研究者指出，早期根除H.pylori可预防胃癌前病变的发展和胃癌的发生［2］。许多胃肠道外疾病也与H.pylori感染有关，如不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。流行病学调查研究显示我国的H.pylori感染率高达73.68%［3］。因此，根除H.pylori具有十分重要的意义。目前国内外多项指南均推荐四联疗法作为H.pylori感染的一线治疗方案［4, 5, 6］。近年来，H.pylori根除失败率上升，失败原因有很多。有研究指出未戒烟患者的H.pylori根除率较低［7］。另外，对H.pylori感染的饮酒者和非饮酒者进行治疗观察发现，感染H.pylori的饮酒者其根除率更低［8］。更重要的是，由于近年来经验性使用多种抗生素，H.pylori对抗生素耐药性增加，H.pylori根除方案的有效率受到影响。在H.pylori感染治疗方案的探索过程中，一些新兴方案，如大剂量二联疗法、中药或中成药辅助治疗、益生菌补充疗法等值得进一步研究。在此重点对H.pylori感染根除治疗方案的研究新进展做一综述，以供临床应用参考。
一、标准三联疗法
几十年来，包括美国在内的许多国家，H.pylori感染根除治疗以基于质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）联合2种抗生素的标准三联疗法为主；然而近年来，三联疗法有效率不断降低。最近的H.pylori管理指南建议［5，9］，基于PPI和克拉霉素的三联方案仅用于既往未使用过大环内酯类药物，且居住在克拉霉素耐药率＜15%的地区的患者。由于克拉霉素耐药率逐年上升，在欧洲和美国基于三联疗法的根除率已降至80%以下［10］。一项大型Meta分析结果显示：除极少数地区外，加入WHO的所有国家，H.pylori对甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星的耐药率均＞15%［11］。为提高H.pylori感染根除率，在抗生素选择方面，马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识报告推荐［5］在氟喹诺酮类高耐药（＞15%）的情况下，可选择铋剂与其他抗生素或高剂量PPI-阿莫西林二联或利福布汀联合治疗。针对耐药问题，马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识中建议在根除H.pylori治疗前常规检测抗生素敏感性，但此策略在临床实践中难以普及。我国H.pylori对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮耐药率仍低［6］，应用后也不易产生耐药，属优选抗菌药物。有研究结果显示：H.pylori对抗生素的敏感度受胃内pH值的影响，24 h胃内pH值中位数为5.7可能是预测H.pylori成功根除的合适临界值，持续控制胃内pH值可能会提高H.pylori的根除率［12］。因此，不同的抑酸药物对H.pylori根除效果有较大影响。大多数PPI主要由CYP2C19酶代谢，如果对PPI代谢速率高，血药浓度较低，抑酸效果就会降低。有研究者指出［13, 14］，CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑、艾普拉唑药物代谢产生的影响不大，H.pylori根除率个体差异小。近些年，新型抑酸药物钾离子竞争型酸阻滞剂受到关注。伏诺拉生作为此类药物的代表，其与CYP2C19基因型无明显关系［15］，且不受餐食影响、半衰期长，能快速有效地增加胃内pH值［16］。在一项亚洲试验的荟萃分析中，与基于PPI的三联疗法相比，伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素的三联疗法根除率更高［17］，包括克拉霉素耐药菌株患者（P＜0.001）［18］。一项随机临床试验结果显示：伏诺拉生三联疗法是标准三联疗法根除H.pylori感染的有效替代方案［19］。为提高患者治疗依从性，减少服药数量也备受研究者的关注。一种三联药物（伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑）泡罩包装药物于2016年在日本上市，结果显示患者依从性得到改善［20］。含伏诺拉生三联疗法的相关研究多局限于日本，因地区的局限性，仍需更多研究证明该药疗效。
二、含铋剂四联疗法
经典的含铋剂四联疗法由PPI+铋剂+2种抗生素组成，疗程14 d。我国第六次全国共识意见［6］主要推荐以阿莫西林或四环素为基础的铋剂四联方案，根除率＞90%。H.pylori感染者中有5%～10%对青霉素过敏［21］，并且甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星的耐药率高［22］；但通过增加甲硝唑的剂量可以克服耐药性，提高根除率。我国第六次全国共识意见［6］建议使用含四环素和甲硝唑的铋剂四联方案，或头孢呋辛代替阿莫西林的铋剂四联方案；建议使用克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑两两组合的铋剂四联方案时，使用全剂量（1 600 mg/d）甲硝唑。由于四环素在我国的临床实践中不易获得，有研究或共识意见中指出可以采用米诺环素或多西环素代替四环素［6，23, 24］。为提高患者治疗依从性，有研究者采取了减少服药种类和数量的方法，将铋剂、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中的新型制剂（Pylera），联合PPI组成10 d经典铋剂四联方案。在意向性治疗患者中，该四联疗法组的根除率为80%，而对照组（标准三联疗法组）根除率为55%（P＜0.001）［25］。但从经济角度，该制剂价格昂贵、性价比低，不利于大范围推广使用。整体来讲，由于铋剂四联疗法根除H.pylori用药种类多、药物不良反应增加、成本较高、患者治疗依从性差。随着抗生素耐药率的增加，一线方案失败后，补救方案可选较少；且国外部分国家无法获得铋剂等诸多因素影响，一定程度上限制了铋剂四联方案的临床应用。
三、非铋剂四联疗法
由于标准三联疗法根除率不断降低以及铋剂在部分国家难以获得，马斯特里赫特Ⅳ/佛罗伦萨共识报告推荐用非铋剂四联疗法替代三联疗法［26］。该疗法根据给药方法不同可分为伴同疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，疗程7～14 d）、序贯疗法（前5 d或7 d PPI+阿莫西林，后5 d或7 d PPI+克拉霉素+甲硝唑）和混合疗法（前5 d或7 d采用序贯疗法方案，后5 d或7 d采用伴同疗法方案）。一项纳入9项随机试验，包括欧洲、亚洲和拉丁美洲2 070例患者的Meta分析显示：使用伴同疗法时根除率显著高于克拉霉素三联疗法（伴同疗法根除率90%、克拉霉素根除率78%）［27］。在克拉霉素低耐药率地区，如果不能获得铋剂，马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识报告推荐伴同疗法（PPI、阿莫西林、克拉霉素和硝基咪唑类同时给药）作为非铋剂四联疗法的首选方案［5］。一项Meta分析纳入了比较混合疗法与序贯和（或）伴同疗法的6项随机试验，发现使用混合疗法时根除率为89%［28］。但混合疗法方案复杂，限制了其作为H.pylori感染一线治疗方案使用。在不同地区，序贯疗法的效果差异较大。非铋剂四联疗法有一定的局限性，最主要的问题是抗生素耐药菌株的日益流行，显著影响治疗效果［29］，通常不作为H.pylori感染根除的首选方法。
四、大剂量二联疗法
随着含铋剂四联疗法弊端的不断显现，亟须探索H.pylori感染根除新方案。20世纪80年代末，Unge等［30］提出阿莫西林和PPI二联方案根除H.pylori，因为PPI不能充分抑制胃酸，降低了阿莫西林的杀菌效果，导致H.pylori根除率低。近10年，多项研究表明［31, 32］，加倍剂量PPI联合阿莫西林二联疗法在H.pylori补救治疗中根除率高达90%。我国一项通过网络荟萃分析比较大剂量二联疗法（high-dose dual therapy，HDDT）、铋剂四联疗法、序贯疗法、伴同疗法和混合疗法等一线治疗疗效的研究结果显示［33］：在亚洲人群中，HDDT治疗14 d似乎是治疗H.pylori的最佳一线疗法。我国一项系统回顾和荟萃分析表明［34］在亚洲地区，PPI联合阿莫西林二联疗法在根除H.pylori方面比当前指南推荐的方案具有更好的疗效和安全性，尤其是在一线治疗中。阿莫西林是一种时间依赖性抗生素，又是一种pH依赖性抗生素，充分抑制胃酸能提高阿莫西林的杀菌效果。因此，抑酸药物的选择至关重要。一项Meta分析显示：二代PPI（雷贝拉唑、埃索美拉唑等）比一代PPI（奥美拉唑、兰索拉唑等）在H.pylori根除率方面略有优势［35］。艾普拉唑作为第三代PPI对CYP2C19酶的抑制作用小，半衰期长，安全性好，抑酸持久［36］。Niu等［37］比较了艾普拉唑联合阿莫西林二联，或含艾普拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂四联疗法根除H.pylori的疗效和安全性，结果显示以艾普拉唑为基础的二联与四联疗法14 d疗效相当，但不良反应更少、依从性更高。一项研究显示：在来自美国和欧洲的患者中，以伏诺拉生为基础的三联疗法和二联疗法在根除对克拉霉素和阿莫西林不耐药的H.pylori菌株方面不劣于以兰索拉唑为基础的三联疗法；在克拉霉素耐药菌株和整个研究患者中，伏诺拉生三联疗法和二联疗法优于基于兰索拉唑的三联疗法［19］。该研究结果支持在美国和欧洲考虑以伏诺拉生为基础的治疗H.pylori感染的方案。一项研究结果表明［38］，作为H.pylori感染的一线疗法，与铋剂四联疗法相比，10 d疗程的伏诺拉生-高剂量阿莫西林二联疗法（伏诺拉生每次20 mg，每日2次+阿莫西林每次750 mg，每日4次）具有较高的根除率（＞90%），且该方案的不良事件发生率更低、依从性则与铋剂四联疗法相当；而伏诺拉生-标准剂量的阿莫西林（每次伏诺拉生20 mg+阿莫西林1 000 mg，每日2次）二联疗法疗效欠佳。但是，伏诺拉生作为新药应用时间相对较短，长期不良事件的报道较少。总体上，大剂量二联疗法相关研究数据较少，需要进行更多大样本、多中心的研究来证实该方案的有效性及安全性。
五、中药或中成药辅助治疗
中医药作为我国的传统医学，在H.pylori感染根除治疗方面有一定疗效。一项纳入了24篇文献，采用随机效应模型进行Meta分析的结果显示：中西医结合治疗组疗效明显优于单纯西药组［比值比（odds ratio，OR）=1.66，95%CI：1.28～2.15，P＜0.05］，中药在辅助治疗H.pylori感染方面具有一定的疗效；在原有西药治疗基础上加用中药、应用中医辨证论治原则选择适用患者、使用中药煎剂可能会取得更好的疗效；在使用中药煎剂时应用中药标准汤剂，或许能够更好地证明中药的临床疗效［39］。多项研究结果表明，在铋剂四联方案基础上合理使用中药可提高H.pylori根除率，如铋剂四联方案联合半夏泻心汤［40］，铋剂四联方案治疗结束后序贯荆花胃康胶丸［41］，以及铋剂四联方案联合以大黄、黄连、黄芩为主药的方剂［42］。我国第六次全国共识意见中指出，在克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑高耐药地区，采用经验性治疗时可考虑联合中药；根除H.pylori治疗失败的患者中，在铋剂四联方案基础上联合中药，可能有助于提高根除率［6］。由于中医药种类繁多，作用机制尚不明确，仍需更有力的循证医学数据证明其能显著提高H.pylori感染根除率。
六、益生菌补充疗法
益生菌作为辅助成分治疗H.pylori感染的机制复杂，目前研究主要集中在保护胃黏膜、分泌抗菌物质、参与免疫机制调节等方面。一项研究结果显示：益生菌单药治疗H.pylori的根除率很低（根除率14%，95%CI：2%～25%，P=0.02）［43］。但一项纳入6项研究，总样本量1 462例的Meta分析和试验序贯分析显示：与铋剂四联疗法相比，益生菌联合铋剂四联疗法能有效提高H.pylori根除率［RR=1.15，95%CI=（1.03，1.29），P=0.02］，并显著降低不良反应发生率［RR=0.45，95%CI=（0.25，0.82），P=0.01］，具有进一步研究探索的价值［44］。2022年最新发布的中国H.pylori感染治疗指南推荐在肠道微生态不稳定的患者中，建议在H.pylori感染初次和再次根除治疗中使用铋剂四联方案联合益生菌治疗［6］。作为H.pylori感染的补充治疗手段，在益生菌制剂的选择、使用方法、疗程等方面仍需进一步研究。
综上所述，H.pylori感染较盛行于发展中国家，我国作为人口大国，H.pylori感染率高。目前为止没有成熟的H.pylori疫苗，并且成人感染H.pylori后一般不能自行清除，通过药物根除H.pylori仍然是主要手段。虽然已有多种治疗方案，但H.pylori对多种抗生素的耐药率呈现上升的趋势，很少有方案能保持较高的根除率，目前亟须探索一种安全有效、可行、低成本的根除方法。HDDT方案简单易行，有利于提高患者依从性，且更为经济，初步研究提示疗效较佳，有望成为一线治疗新选择；但仍需要进一步的多中心研究来确定未来不同地区、人群和条件下的根除效果。
引用：韩强, 程艳丽. 幽门螺杆菌感染根除治疗研究新进展[J]. 中国研究型医院, 2023, 10(3): 51-55.