化妆品过敏相关不良反应的诊断新进展与挑战
化妆品过敏相关不良反应的诊断新进展与挑战
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我国现行的化妆品过敏相关不良反应的诊断及处理原则仍为1997年版本［1］。近20多年来化妆品产品和成分不断更新迭代，化妆品消费群体也急剧扩大［2］，导致化妆品不良反应，尤其是过敏反应，不仅数量上增加，而且表现形式也呈多样化趋势，给诊断、治疗及安全监管造成挑战。
一、化妆品皮肤不良反应既有的诊治体系
2020年6月国务院发布新版《化妆品监督管理条例》（以下称新《条例》），自2021年1月1日起施行。新《条例》明确了化妆品定义：以涂擦、喷洒或者其他类似方法，施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，以清洁、保护、美化、修饰为目的的日用化学工业产品［1］。目前中国已经成为世界第二大化妆品消费市场［2］，故而需要非常重视化妆品不良反应的安全监管与诊治。
化妆品主要适用对象是皮肤，故而不良反应也主要表现为皮肤疾病。我国现行的《化妆品皮肤病的诊断及处理原则》仍为1997年版本（GB/T 17149.1-1997），自1998年12月1日开始实施［3］。2017年3月23日起，该标准转化为推荐性标准，不再强制执行。该标准中列举了6种化妆品不良反应相关皮肤疾病：化妆品接触性皮炎、化妆品光感性皮炎、化妆品皮肤色素异常、化妆品痤疮、化妆品毛发损害、化妆品甲损害［3］，之后于2009年的报批稿中又补充了化妆品唇炎及化妆品接触性荨麻疹［4］。上述化妆品皮肤疾病中最常见的是接触性皮炎。2016年中国疾病预防控制中心对2005—2014年全国13个监测机构报告的13 534例化妆品不良反应事件进行统计，确诊病例5 446例，病变类型以接触性皮炎为主（94.66%）［5］。近年化妆品品类不断增加，对过敏机制的认知也在不断深入，故而有必要补充完善化妆品过敏相关疾病诊治的方法和标准。
二、化妆品过敏相关不良反应的类型与临床表现
在《化妆品皮肤病的诊断及处理原则》中，与过敏相关的不良反应包括化妆品接触性皮炎、化妆品光敏感性皮炎和化妆品唇炎。过敏性不良反应不仅发病率高，而且由于可以累及全身，有时很难想到是涂抹化妆品所致，故而诊治均具有挑战性。接触性皮炎可以分为刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），光敏感性皮炎也有光毒反应与光变态反应之分。接触性皮炎与光敏感性皮炎根据发生的时间和皮疹形态还可以分为急性期和慢性期［6］。化妆品ACD通常瘙痒明显，皮损形态多样。如果是初次发生过敏，可能与化妆品使用间隔数天，但如果再次接触致敏化妆品，常几小时内快速起病。急性期表现为红斑、丘疹、水疱等，严重者渗出明显，甚至出现糜烂；未及时诊治病情可呈慢性化，表现为皮肤增厚，苔藓样变等［7］。化妆品ACD通常被认为与Ⅳ型变态反应相关，是一种由T细胞介导的皮肤疾病。免疫反应常分为两个阶段，当皮肤直接接触低分子量的化妆品半抗原后，其在皮肤中与自身蛋白结合后形成半抗原-自身蛋白复合物［8］，同时皮肤内固有免疫系统激活，形成一个炎症反应前环境，为激活T细胞做准备。伴随树突状细胞对复合物的吞噬及激活，在主要组织相容性复合体的辅助下，修饰后的化妆品半抗原复合物可以被T细胞识别，所以可采用抑制T细胞的外用药物如激素或钙调磷酸酶抑制剂等进行治疗。部分少见的化妆品ACD还可能与Ⅰ型超敏反应相关［9］。ACD快速起病的部位通常接触过致敏物［10］，故而局限于化妆品涂抹过区域的皮炎诊断化妆品性接触性皮炎相对容易。然而当皮疹累及全身时，迄今尚缺少明确的诊断路径和方法，更多依赖于经验。
远隔部位ACD要考虑系统性接触性皮炎的可能性。该病多表现在皮肤上，偶尔有全身症状，如头痛、发热、疲劳、胃肠道、呼吸系统等不适，有时伴随中性粒细胞增多。狒狒综合征是系统性接触性皮炎的一个亚型，表现为对称性阴股部、臀部、腘窝等间擦部位鲜红斑，形如狒狒。汗疱疹则表现为复发性掌、跖和手指侧面深在性水疱伴瘙痒［11］。化妆品过敏的皮疹还有一些极少见的表现，例如唇炎以及非皮炎湿疹表现——多形红斑、扁平苔藓、银屑病样、肉芽肿样及淋巴瘤样反应等［11］。以上情况出现时很难第一时间关联化妆品不良反应。
化妆品多用于面部，但伴随品种的增加，目前的化妆品的适用范围已经扩展至全身，故而诊断化妆品过敏性不良反应不能只关注面部是否用过化妆品。Jiang等最近报道了1例因外用丰胸霜而出现胸部红斑、丘疹、瘙痒的患者，经斑贴试验验证后发现患者对消毒剂邻乙汞硫基苯酸钠过敏［12］。头皮皮炎样反应中最常见的是由毛发漂染剂引发的刺激性接触性皮炎。外阴及肛周常因使用洗护、除臭类化妆品可出现肛周生殖器红斑、丘疹瘙痒。腋下使用止汗剂、脱毛膏、异味遮盖剂都有可能造成过敏反应。目前主流腋臭止汗剂成分以铝盐为主，患者对含铝化合物过敏后可出现毛囊型丘疹，融合后的皮疹表现有时需与反转型银屑病鉴别［13］。美甲及外涂指甲油等亦可能会导致指尖皮炎、甲皱襞皮炎及甲胬肉形成［14］。患者较易对美甲产品中的甲醛、丙烯酸盐等产生过敏，主要以甲皱襞皮炎、甲周色素沉着、甲板增厚等为主要表现，但通常在长期接触这类化妆品数年后才发病，诊断更加困难。美国曾有报道患者对美甲产品中的丙烯酸盐过敏而导致翼状胬肉［15］。化妆品导致的光感性皮炎在我国亦不罕见［16］，主要为光暴露的部位出现湿疹样皮损，与ACD所致皮损类似，但也可出现在非光暴露的部位，需要与多形性日光疹等光线性皮肤病鉴别。
在皮肤之外，当前眼和鼻及口腔也成为化妆品不良反应的重要受累器官。英国一项市场调查显示约87%的55岁以下女性在过去12个月内均使用过眼部化妆品［17］。常用的眼部化妆品有眼部除皱抗衰老护肤品、眼影、睫毛膏、眼部卸妆水等。眼部化妆品中含有金属的颜料可能造成眼周皮肤色素沉着，各种防水的眼部化妆品原料和卸妆产品则是显著增加了过敏性结膜炎的发生率［18］。化妆品导致的眼部皮肤过敏主要表现为上下眼睑及周围皮肤的瘙痒性红斑、水肿，常伴有结膜充血、灼热，甚至眼内出现水样分泌物。目前对化妆品导致的眼结膜过敏亦缺乏诊断标准。眼部化妆品不良反应还可能会影响睑板腺及泪膜稳定性，增加干眼症的患病风险［17］。眼鼻之间通过鼻泪管连通，卸妆水等可以通过鼻泪管流至鼻腔中对鼻黏膜造成刺激或对鼻泪管造成堵塞，从而增加过敏性鼻炎患病率。目前化妆品粉粒越来越小，而且有了气雾剂型，都有可能进入鼻腔造成病变。近期印度报道了1例内镜下发现鼻腔黏膜化妆品颗粒的沉积［19］。此病例说明化妆品可以通过鼻泪管及吸入等方式导致鼻腔黏膜病变。目前牙膏也被列入化妆品，牙膏导致的口腔内及皮肤黏膜过敏性不良反应也有所报道［20］。总之，当前已经认识到化妆品过敏性不良反应可以累及到皮肤以外很多器官，但都缺乏诊断路径和标准。在复杂的免疫网络中不同炎症因子彼此影响，无论是Ⅰ型或Ⅳ型变态反应都有可能牵一发而动全身，故而伴随对免疫学认知的深入与临床病例的收集，未来化妆品过敏性皮肤疾病还会有更多的新表现形式或相关疾病被发现，诊断方法也需要与时俱进。
三、化妆品过敏相关不良反应的诊断
为了快速诊断化妆品过敏相关不良反应，近年有研究者把面部接触性皮炎分为单侧型、面中央型、单侧优势型、全脸型4种模式。依据这4种模式分型，有助于快速锁定致敏的化妆产品。比如染发产品常可导致头皮甚至全面部及全身受累，而某些仅用于一定区域的化妆品会形成单侧或单侧优势型皮疹［14］。此外，需要注意一种特殊情况，即患者本身属于“敏感性皮肤”而导致发生化妆品不耐受综合征（cosmetic intolerance syndrome）：各种原因使皮肤屏障受到破坏，皮肤易受外界环境变化的激惹，而对大多数化妆品不能耐受。此时面部使用化妆品后有瘙痒感，皮肤出现脱屑、潮红发热或明显微血管扩张等症状可能会误诊判为化妆品ACD［21］。
在诊断过程中，化妆品接触史、化妆品使用与停止跟皮疹的发生、加重与消退在时间上的相关性是诊断关键点。迄今认为化妆品过敏相关不良反应诊断金标准依然是斑贴试验，斑贴试验又分为光斑贴试验、标准斑贴试验、化妆品原物斑贴试验，此外还可以实施重复性开放涂抹试验（repeated open application test，ROAT）等。2015年我国发布了光斑贴试验临床应用专家共识，主要用于怀疑化妆品光变应性接触性皮炎的诊断。需要注意的是对临床上合并光敏的患者（如慢性光线性皮炎、多形性日光疹、日光性荨麻疹等）的患者必须先测定最小红斑量［22］。2020年国内修订了斑贴试验临床应用专家共识，其中指出若处于化妆品过敏急性期，应等到病情有效控制后方可进行斑贴试验。我国市售的斑贴试验试剂中，变应原种类、成分及浓度存在一定的差别，临床常用的主要有CB-1000中国基准系列、化妆品系列等。化妆品接触性皮炎的诊断依赖于化妆品原物斑贴试验，但斑贴结果与化妆品成品封闭型斑贴试验的浓度及赋形剂关系密切，应根据推荐浓度及赋形剂开展试验。斑贴试验结果的判读可参照国际接触性皮炎研究小组的推荐，斑贴结果呈阴性或出现刺激反应者应考虑调整斑试物浓度及赋形剂，必要时可做皮肤开放试验［23］。此外，诊断方法还有ROAT，半开放试验等［24, 25］。
近年来赵娟等［26］纳入2017—2019年新疆人民医院的376例确诊面部化妆品接触性皮炎的患者，其中105例患者进行了标准斑贴试验，74例患者检测出过敏原，阳性率70.47%。Qin等［27］纳入上海市皮肤病医院2013—2017年共560例患者进行斑贴试验，其中342例为可疑的化妆品过敏患者，218例曾出现化妆品不良反应，共246例患者斑贴试验阳性。钟益萍等［28］对广州地区2015—2016年的913例化妆品不良反应事件进行回顾性分析，由化妆品引起的接触性皮炎为609例（66.7%），化妆品不耐受综合征112例（12.3%），对其中76例患者进行原物斑贴试验显示阳性率为76.3%。我国的化妆品不良反应研究多为地区局域性，目前缺乏多中心大数据的临床研究，而且尚无符合我国临床工作需求的化妆品斑贴标准变应原系列［29］。
四、常见易致敏化妆品成分
2022年北美接触性皮炎小组（North American Contact Dermatitis Group，NACDG）［30］的一项回顾性研究对2001—2018年其数据库中的43 722例患者进行回归性分析，检测出部分化妆品成分阳性病例，发生率从高至低依次为丙二醇、硫柳汞、羊毛脂、秘鲁香脂等。欧洲接触性过敏检测系统（European Surveillance System on Contact Allergies，ESSCA）曾对其数据库中2009—2012年的59 728例进行斑贴实验的患者进行回顾性研究，数据涉及欧洲12个国家54个中心，虽然主要斑贴试剂为药品半抗原，但同时发现焦亚硫酸钠、蜂胶、羊毛脂醇等化妆品常用成份斑贴阳性率较高［31］。当解读不同版本斑贴试验结果时候，可能需要参照化妆品成分国际命名（International Nomenclature of Cosmetic Ingredients，INCI）的中文译名来进行对应［32］。
国内既往也有很多围绕化妆品斑贴试验开展的临床研究。2021年上海华山医院［33］对2015—2019年期间2 372个光斑贴试验病例进行回顾性分析，发现最常见的化妆品相关光敏性物质依次为硫柳汞、甲醛、紫外线吸收剂二苯甲酮等。2021年赵娟等［26］在新疆地区的研究中发现化妆品成分阳性率从高到低依次为硫柳汞、三乙醇胺、对叔丁基儿茶酚、香料混合物、对苯二胺等。研究中有25例患者进行了33种化妆品原物斑贴，其中8种化妆品检测阳性。2020年田婷等在江苏常州进行的研究中发现232例确诊为化妆品ACD的患者中183例斑贴试验阳性，面部过敏及一般护肤类化妆品引起的过敏最为多见；前8位的致敏原依次为：甲基异噻唑啉酮、CL+Me-异噻唑、山梨糖醇酐倍半油酸酯、虫胶、硫柳汞、叔丁基氢醌、山梨坦油酸酯和没食子酸辛酯，其中防腐剂、乳化剂、抗氧化剂、抗菌剂、香料类等是主要的致敏类原料［34］。2017年余圆圆等对230例化妆品接触性皮炎患者进行分析，斑贴试验呈阳性反应的有173例，前3位致敏原依次为芳香混合物（25.22%）、Cl+Me-异噻唑（20.86%）、甲醛（8.70%），最常见的致敏原料是芳香混合物和防腐剂［35］。芳香剂及防腐剂几乎见于各种化妆品中。2016年中国疾控中心借助斑贴试验及成分检测发现化妆品中芳香剂、防腐剂及对苯二胺是最常见的致敏成分［5］。从化妆品监管角度看，严格规范上述常见致敏成份，可以最大程度减少化妆品过敏性不良反应事件的发生。
五、化妆品过敏性不良反应诊治面临的新课题及挑战
化妆品过敏性不良反应多种多样，由于临床表现和治疗措施有所差异，故而诊断化妆品过敏性不良反应需要进一步细化诊断路径和补充诊断标准。讨论化妆品过敏性不良反应时，还要考虑到一个特殊状况：特应性皮炎患者和肿瘤患者靶向药物治疗［36］、放化疗、生物免疫治疗后由于皮肤屏障和皮肤生理紊乱常需要应用保湿剂，而这些有问题皮肤的患者更容易出现化妆品不良反应［37］，所以如何保障这些特殊人群使用化妆品的安全，尤其是避免过敏反应，形成了新的课题。
自1990年开始，经30多年的工作积累，我国化妆品不良反应监测体系已经初具规模，尤其是近年化妆品监管工作发展更是迅速。围绕化妆品过敏相关不良反应的监管，未来挑战主要体现在：（1）有效收集化妆品过敏相关报告，综合分析，明确中国化妆品相关不良反应的发展趋势；（2）完善化妆品长期应用不良反应监测方法与机制；（3）建立适合中国国情的化妆品斑贴试验标准化体系；（4）积极开发化妆品过敏性反应检测的新工具、新流程；（5）依据变态反应与免疫机制研究的成果，加强预判过敏性反应可能对人体健康造成的继发反应或共病发生。
综上，伴随社会、经济的发展，化妆品已经成为与民生息息相关的商品，注重安全，关注化妆品过敏相关不良反应的诊治，是皮肤科医生和相关部门的职责与义务。
引用：张冲, 仲少敏, 吴艳, 等. 化妆品过敏相关不良反应的诊断新进展与挑战[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(4): 591-596.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版