流行性感冒的并发症

一.流行性感冒的并发症

1　流感相关性肺炎

（4）继发非细菌性肺炎：指继发感染其他病毒、真菌等引起的肺炎，比较少见。

作为流感最常见的并发症，肺炎往往是其首要死亡原因。其中，流感病毒与细菌混合感染在其中扮演了极其重要的角色。不同亚型的流感病毒感染均可增加细菌感染的易感性，在大流行期间尤为显著。目前认为，能与流感病毒发生混合感染的细菌至少有12种，最为常见的包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，其中流感病毒与金葡菌混合感染的死亡率最高。

（3）免疫系统功能失调：肺泡巨噬细胞（alveolar marcrophage, AM）、中性粒细胞、自然杀伤细胞和树突细胞等免疫细胞是人体抵抗细菌侵袭的第二道防线，他们通过吞噬、趋化反应以及胞内杀伤等作用来清除病原体，并同时招募多种细胞因子和趋化因子来加强清除。流感病毒的初始感染通过多种途径干扰AM对细菌的识别和杀伤能力。流感病毒对AM分化也有一定影响，流感应答产生的白介素4和白介素13可诱导选择性激活巨噬细胞（alternatively activated macrophages, AAM）相关基因表达，分化形成的AAM杀菌能力大大降低。流感病毒的感染也可抑制NK细胞的正常免疫应答，降低肿瘤坏死因子α的产生，并间接抑制AM的抗菌能力。

2　流感相关噬血细胞综合征

病毒相关噬血细胞综合征（virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS）是由多种病毒感染引起，且常导致多器官功能衰竭和死亡的一种严重并发症，临床特征多为高热、肝脾大、出血、皮疹、血细胞计数减少等。流感并发噬血细胞综合征的报道始于2009年H1N1流感大流行后。Asai N等报道了1例39岁女性感染甲型H1N1流感病毒案例，患者持续高热，全血细胞减少，经实验室检查及骨髓细胞学检查等诊断为噬血细胞综合征，在常规抗感染基础上加用激素治疗，临床症状很快好转，在入院第21天痊愈出院。德国学者报道了25例成人重症甲型流感患者，其中9例并发噬血细胞综合征，8例死亡，结果显示，甲型流感并噬血细胞综合征的患者病死率高达89%，而未并发此综合征的重症流感患者病死率为25%，提示流感并噬血细胞综合征预后极差。

目前已有部分报道提示，在重症流感中，病毒感染相关噬血细胞综合征有可能是其发生多器官衰竭的病理生理机制之一。类似于遗传噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocytie lymphohistiocytosis, HLH），VAHS与T淋巴细胞和巨噬细胞活化、血浆可溶性白细胞介素2受体过度增多、大量细胞因子释放有关（细胞因子风暴）有关，继而导致多器官衰竭和死亡。

3　流感相关性脑病

流感相关性脑病（influenza-associated encephalopathy, IAE）是指在急性流感发病过程中，伴随中枢神经功能障碍的临床综合征，表现为快速发作的认知障碍、精神状态改变、意识障碍、昏迷等。该病在日本报道较多，在2009年甲型H1N1流感流行以后，关于本病的关注度逐年增加，我国和美国均有甲型H1N1流感合并神经系统并发症、病毒性脑炎、急性坏死性脑病等引起死亡的病例报告出现。大多数流感相关脑病与甲型H3N2流感病毒感染有关，部分与甲型H1N1流感病毒或乙型流感病毒有关。发病主要发生在儿童，以1岁为主，5岁以下儿童占81.8%，几乎全部集中于幼儿期（1~6岁），10岁以上儿童和成人少见，大多数患儿既往健康。

关于IAE的发病机制仍不完全明确，提出的假说包括病毒变异、细胞因子损伤、药物影响（如非类固醇类消炎药）以及流感病毒与其他病毒的双重感染几个方面，但都有其矛盾的一面，目前尚无定论。流感病毒本身对神经系统并无特殊亲嗜性，尽管有文献报道在患者脑脊液、脑组织检测到流感病毒核酸以及在实验动物视网膜和嗅球检测到流感病毒，但大多数的流感患者脑脊液检测不到流感病毒核酸，提示可能非病毒直接侵害神经系统而致病，具体机制还需要更深一步的研究。

4　流感相关病毒性心肌炎

我国于2009年10月出现甲型H1N1流感首例重症死亡病例，其后感染甲型H1N1流感及其死亡人数不断增加，北京大学基础医学院病理学系进行了3例甲型H1N1流感病毒重症死亡病例尸体解剖，发现3例均有心肌间质水肿，部分心肌肌浆凝聚，推测可能存在病毒引起的浆液性病毒性心肌炎。Bratincsak A等报道，甲型H1N1流感病毒感染的患儿中，11例检查了血清肌钙蛋白I和肌酸磷酸激酶，8例进行了超声心动图，2例心肌酶升高，3例超声心动图显示左心室收缩功能显著急性下降，有严重心肌炎的组织学证据1例，提示新型甲型H1N1流感病毒比以前遇到的流感病毒株更可能与严重心肌炎相关。

流感相关病毒性心肌炎临床症状多在病毒感染4~7 d出现，主要有心肌炎、心包炎。患者常出现气短症状加重，或流感症状改善后再次出现气短，并出现胸痛、心悸、乏力等症状，可见肌酸激酶升高、心电图异常等，重症病例可出现心力衰竭。此外，感染流感病毒后，心肌梗死、缺血性心脏病的发病风险明显增加。发病机制主要为病毒可直接介导心肌细胞损害及病毒入侵后机体发生的一系列免疫反应及细胞凋亡。

5　流感相关肾脏并发症

流感患者的肾脏并发症包括急性肾损伤（AKI）、溶血尿毒综合征、肺出血-肾炎综合征、急性间质性肾炎、急性肾小球肾炎等。早在上个世纪70年代就有学者提出甲型流感病毒感染可能导致急性肾衰竭。有文献报道，重症甲型流感患者中40%~60%存在AKI症状，20%左右的患者需要肾脏替代治疗，存在肾病综合征等肾脏基础疾病的患儿更易发生AKI，一旦出现AKI，多数病情危重，死亡风险增加，但存活者肾功能多数能完全恢复。阿根廷的研究则发现，AKI的发生与机械通气、妊娠、合并免疫抑制疾病、高的急性生理学及慢性健康状况评分（APACHEⅡ）、序贯器官衰竭估计评分、肺损伤评分、血流动力学不稳定、血小板减少等因素相关。

关于流感病毒致病机制，日本学者提出新的假说：代谢紊乱－细胞因子循环和流感病毒－细胞因子－胰蛋白酶循环交互激活，最终导致血管的通透性增加和多器官功能障碍。

6　流感相关横纹肌溶解症

横纹肌溶解症是各种原因导致的骨骼肌损害，以肌痛为症状，以肌酶升高、肌红蛋白尿为主要临床表现的一组临床综合征。许多细菌、病毒、真菌感染可导致横纹肌溶解症。尤其是病毒感染导致肌肉损伤常见，病情轻重不一，可仅表现为非特异性的肌肉酸痛，或急性感染性肌炎，最严重的是横纹肌溶解症。文献报道，病毒感染导致的横纹肌溶解症患者中，流感病毒约占33%。

（3）导致直接肌肉损伤的病毒毒素。

综上所述，流感并发症主要表现为肺部症状，其次为流感相关性脑病、心肌炎、横纹肌溶解症、噬血细胞综合征等。有些并发症临床报道较少，发病机制、临床特点、诊疗方案需要进一步研究、分析和总结。鉴于流感的高发病率和重症人群、高危人群的高病死率，提醒临床医师，针对每一个流感患者应注意并发症发生的可能，以便能及时完善相关检查，争取早期诊断，早期治疗。

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