肺肿瘤诊断病理学若干问题的认识和思考
肺肿瘤诊断病理学若干问题的认识和思考
肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)
一、早期肺腺癌（非黏液型）病理诊断问题
1.早期肺腺癌病理诊断一致率低：
早期肺腺癌通常是指原位腺癌、微浸润性腺癌、附壁型为主浸润性腺癌及小体积浸润性腺癌（通常指肿瘤最大径在1 cm左右的小浸润性腺癌）。2011年，由国际肺癌研究协会/美国胸
科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）共同提出国际多学科肺腺癌新分类并被第4版WHO肺部肿瘤分类（2015年出版）采纳。由于国情和手术指标掌握的不同，国内厘米或亚厘米的肺小结节手术切除率明显高于西方国家，致使国内的病理医师见到更多比经典早期肺腺癌组织类型更为复杂多变的早期肺腺癌的组织构象。早期肺腺癌冷冻切片诊断一致率低，常规石蜡切片诊断一致率仍然不高。上海市病理质量控制中心2020年曾对早期肺腺癌（涉及原位腺癌、微浸润性腺癌和小体积浸润性腺癌）石蜡切片病理诊断符合率进行调查，其结果是：52家二级以上的医院中，对7个病例的诊断结果与上海市病理质控中心胸部专家组9名专家诊断结果符合5例及以上的医院为28家（53.8%）。说明诊断一致率差异较大。
2.早期肺腺癌临床诊断核心问题：
国际早期肺腺癌分类在国内施行已近10年。尽管目前国内外胸外科学界对各类型早期肺腺癌手术切除范围尚未达成已成文的共识（亚肺叶切除目前仍处于临床研究阶段），日本JCOG0802/WJOG4607L和北美CALGB140503两项早期肺癌肺叶切除与亚肺叶切除比较的前瞻性多中心随机对照临床试验均已完成入组，并有围手术期结果报道，目前正在等待长期随访结果，但有一点是比较一致的，即对浸润性肺腺癌即便是小体积浸润性腺癌还是倾向采用肺叶切除伴纵隔淋巴结清扫术。因此，微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别是早期肺腺癌诊断的核心问题。正确理解和把握WHO提出的微浸润性腺癌概念和组织学标准是两者的鉴别的基础。微浸润性腺癌概念核心是以附壁型（lepidic pattern）为主的腺癌（肿瘤最大径≤30 mm）中，存在真正的浸润性腺癌成分，而且浸润性腺癌成分≤5 mm。有两个概念要强调：其一，肿瘤一定是以附壁型为主，如果肿瘤是以浸润性腺癌为主，不论肿瘤多大，均应该考虑诊断浸润性腺癌。其二，浸润性腺癌成分是指组织形态没有疑问的浸润性腺癌，如腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型、肠型、胎儿型和浸润性黏液腺癌（包括胶样腺癌）。目前最为常见的浸润成分是腺泡型，少数是乳头型，其他类型少见或罕见。第5版WHO肺部肿瘤分类强调在原位腺癌中出现肺实质塌陷和肺泡结构改变时要注意与腺泡型或乳头型腺癌区别，除了提出寻找肿瘤细胞浸润间质（常伴有肌成纤维细胞反应）有助于判定是否有浸润性腺癌成分外（乳头型除外），还提出在非黏液性原位腺癌中可以有细胞重叠或轻度分层，瘤细胞核不典型性通常很小或是低级别的，但没有进一步对上述问题作出更细致的描述，也没有提供可参照的组织学图像。但有一点可以明确，即对一些似是而非的病灶（通常是旺炽性增生的肿瘤性肺泡），不要轻易诊断为浸润性腺癌成分。有关早期浸润性肺腺癌组织学和细胞学特征，笔者曾在《中华病理学杂志》2016年第45卷第9期做过论述，故不在此赘述。此外，应该注意附壁型生长也存在组织形态多态性问题。第5版WHO肺部肿瘤分类也提出附壁型生长也可以由异型性更明显的肿瘤细胞组成，其肿瘤细胞核具有明显的不典型性，并表现出有相对更高的Ki-67阳性指数和p53的改变，而且还进一步指出，尽管已有证据表明，这种附壁型生长形式在生物学行为方面是不同的，但仍不建议在临床实践中进行这种区分，主要是缺乏足够的证据表明这一类附壁型生长的肿瘤的总体存活率与经典的附壁型生长相比会更差。在一些浸润性腺癌中，可见到一些假性附壁样生长的组织学形态，其特点是形成的肺泡腔异常扩大甚至有畸形（图1，2），肿瘤细胞显示出一定程度的异型性，有些病例如仔细寻找可在异常扩大的肺泡腔周围发现小灶的间质侵犯（图3，4）。这类假性附壁样生长的肿瘤应等同于（高分化）腺泡型腺癌（有人曾提出附壁样生长成分等同于原位癌，目前看来这一提法至少是不够准确）。此外，有些肺外转移性肿瘤也可呈附壁样结构（胰腺癌、黑色素瘤转移等），特别是对肺内多发性磨玻璃结节，应注意了解患者既往病史并结合免疫组织化学做好鉴别诊断。
3.微浸润性腺癌的预后：
国际肺癌研究协会和WHO对微浸润性腺癌的预后一直持谨慎乐观，认为5年生存率几乎为100%。第5版WHO肺部肿瘤分类对此有稍微改变，写明5年生存率是100%。但令人费解的是同时又将微浸润性癌的ICD-O编码从2提升为3。这表明编写专家对微浸润性癌的认识和预后仍存有疑惑或争议。值得提出的是极罕见的微浸润性腺癌可以发生转移和复发。笔者近期遇到1例患者5年前手术切除的左肺微浸润腺癌（肺叶切除伴纵隔淋巴结清扫），5年后发生同侧胸膜广泛转移（图5, 6, 7）。尽管极为罕见，但仍警示对微浸润性腺癌（特别是肿瘤邻近胸膜）不能掉以轻心，因此，正确区分原位腺癌和微浸润性腺癌的确仍有一定的临床实际意义。
此外，还有一点值得关注，第5版WHO肺肿瘤分类将不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌从腺癌的目录内提出，另立为“腺癌的前体性病变”，而以往是将AAH和原位腺癌称为“浸润前病变”并将其归入肺腺癌名目之下。这一变化代表WHO参编专家对这类病变特别是原位腺癌的性质的认识是有所改变的。由于AAH和原位腺癌的诊断标准并没有明显改变，而且ICD-O编码也仍保持原有编码（AAH为0、原位腺癌为2），故这一变化对临床病理诊断影响并不十分突显，但可能会对这类病变的临床治疗产生一定影响或有待探讨。与此类同，第5版WHO肺肿瘤分类也将鳞状细胞异型增生和原位鳞状细胞癌以及弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生分别单立为鳞状细胞癌的前体性病变和肺神经内分泌肿瘤的前体性病变，也不是原来称之的浸润前病变。
二、肺腺癌组织类型的评估和分级
三、对细支气管腺瘤（bronchiolar adenoma，BA）再认识
尽管BA概念的提出最早可追溯到1953年，但真正引起人们重视的还是2002年由Ishikawa描述报道的发生于周围肺的纤毛黏液结节乳头状肿瘤（ciliated muconodular papillary tumor of the peripheral lung，CMPT），而后Chang等2018年又对起源于细支气管不同部位的BA依据表层细胞（腔缘细胞）的种类及形态不同，将BA分为近端型和远端型，并将CMPT归属于近端型中的一个亚型。第5版WHO肺部肿瘤分类正式接受了BA和CMPT的观念，并提出存在连续的基底细胞层、纤毛细胞和缺乏核异型性是BA与肺腺癌（包括原位腺癌）的鉴别要点。目前，对BA肿瘤发生来源已基本明确，但对其发展结局尚不能确定。BA的集中出现是胸部CT时代的事件。如果是一个良性的腺瘤，为什么在以往X线平片的时代极少被发现？BA是否存在向恶性转化的问题？我们曾对26例各种类型细支气管腺瘤做过研究。26例病变中13例为经典型BA（10例近端型，3例远端型）；5例是部分单层BA（肿瘤局部区域肿瘤性腺体缺少基底细胞层）；8例是缺乏基底细胞的单层样BA（上皮细胞形态与经典BA腔缘上皮细胞相同，由单层柱状或立方上皮细胞形成腺管样或乳头状结构，尽管部分细胞核质比例稍增大，但上皮细胞形态总体上相对温和，也无肺间质浸润）。其中的25例二代测序检测结果显示，表皮生长因子受体（EGFR）第20号外显子的插入突变在经典BA组与有基底细胞变异组之间存在显著差异（在经典型BA患者中1例阳性，在BA伴单层细胞改变的患者中有4例阳性，在单层BA样病变的患者中3例阳性）。与我们前期有关早期肺腺癌的分子生物学特征的研究结果对比，发现这类变异型BA的分子遗传学特点与经典的BA和肺腺癌（包括原位腺癌）有显著差别。我们认为BA、BA伴单层细胞样病变及单层BA样病变可能反映了（部分）BA逐步向恶性病变的发展过程（逐步丢失基底细胞层）。此外，少数BA组织形态学是以基底细胞增生为主，笔者近期见到1例这类病例，其组织特点是位于腔缘细胞下的基底细胞明显增生，而且部分瘤细胞有明显异型并有微灶间质浸润（图8, 9, 10, 11）。这类病例在术中冷冻切片常被诊断为非角化鳞状细胞癌。我们认为，如果这类型病灶在体内不断生长，完全有可能最终转化为肺外周型鳞状细胞癌。最初，学者们曾认为BA是一种罕见肿瘤，由于所收集的研究患者更多的是来源于西方国家，Chang等曾认为BA可能更多的是发生在高加索人群。随着国内胸部CT检查的普及，国人中BA的检出率不断提高，致使中国病理医师在术中冷冻切片诊断BA所面临的困惑远多于西方，有关BA诊断方面的问题，笔者曾在《中华病理学杂志》2020年第49卷第6期做过讨论。术中冷冻切片准确诊断BA是比较困难的，目前国内外仍无临床冷冻切片诊断标准，冷冻切片误诊率较高，有关情况应与临床胸外科医师多沟通，让其有所了解。
四、关于小细胞肺癌与大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的鉴别
小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌同属于高级别神经内分泌癌。多数情况下小细胞肺癌与LCNEC在鉴别上并不困难。但确有一些低分化神经内分泌癌的组织学形态介于两者之间，常面临诊断小细胞癌细胞不小，诊断LCNEC细胞又不够大等若干问题（图12）。有国外学者曾对小细胞癌和LCNEC诊断一致率做过调查研究。9名病理医师对170例被认为是LCNEC或是小细胞癌的病例分别作出独立的诊断；仅有20例（12%）能达到一致的诊断（9名评估者作出了相同的诊断）；有117例（69%）病例达成了相对一致的诊断（4名以上评估者作出了相同的诊断）；其余33例（19%）无法达成一致的诊断。由于小细胞肺癌和LCNEC的免疫表型十分接近，故免疫组织化学检测也不能对这类病例鉴别诊断提供有效帮助（有学者提出，LCNEC可表达Napsin A，而在小细胞癌不表达，但此结论仍存在争论）。第5版WHO肺部肿瘤分类在提及两者的鉴别诊断时仅是再次强调掌握两者各自的肿瘤细胞和组织形态学特点。对这一问题，笔者认为目前小细胞肺癌与LCNEC的鉴别主要基于光学显微镜特征，除了细胞大小和细胞核的特征（小细胞肺癌细胞通常小于3个小静息淋巴细胞，核仁缺失或不明显，LCNEC则反之）作为鉴别依据外，还应注意肿瘤的生长方式和肿瘤间质的存在情况。小细胞肺癌肿瘤细胞通常以片状密集排列模式生长，而且其内几乎没有间质存在。而LCNEC常以器官样、菊形团、梁索状及外周栅栏状排列的生长模式，在肿瘤细胞巢之间的结缔组织增生始终存在（图13, 14, 15, 16）。两者都可出现肿瘤性坏死，LCNEC中坏死更常见，并且通常是广泛的，大融合区域坏死。笔者认为，如果肿瘤细胞形态界于小细胞肺癌和LCNEC之间，肿瘤细胞是以片状密集排列生长且其内少或无间质结缔组织增生存在，则应倾向诊断小细胞肺癌。此外，因小细胞肺癌偶尔可出现较大的肿瘤细胞，如大细胞所占比≤10%，仍诊断小细胞肺癌（如大细胞成分≥10%，则诊断为复合性小细胞癌）。小细胞肺癌活检标本中的肿瘤细胞常比其后手术切除标本中的肿瘤细胞明显要小，这一点可能是因为小标本对常规脱水、制片程序的反应与大标本不同有关。而且肺外周型的小细胞肺癌细胞常明显大于中央型的小细胞癌（是否是提示两者有着不同的起源细胞呢？）。小活检标本中，如因人工挤压组织和细胞变形或广泛坏死等因素，难以准确评估细胞学和组织学特征的情况下，第5版WHO肺部肿瘤分类推荐使用“高级别神经内分泌癌，非特指”的诊断术语。病理诊断的最终目的是指导临床治疗，目前小细胞肺癌和LCNEC临床治疗仍有不同。小细胞肺癌最常推荐的化疗方案是依托泊苷和铂类。对于局限期小细胞肺癌，主要采用同步放化疗，对广泛期的小细胞肺癌则采纳单独化疗或化疗联合PD-L1抑制剂。近期通过基因组和转录组学分析的研究表明在小细胞肺癌至少可分为4种分子亚型，每一种主要由特定基因驱动：SCLC-A由ASCL1驱动；SCLC-N由NeuroD1驱动；SCLC-Y由YAP1驱动；而SCLC-P由POU2F3驱动，有关小细胞肺癌分子亚型的临床个性化治疗已在进行之中。针对LCNEC的临床治疗目前仍没有标准的治疗方法。可以采取小细胞肺癌类化疗（即依托泊苷和铂类），也可应用非小细胞肺癌类化疗方案（吉西他滨/紫杉醇/培美曲塞联合铂类）进行治疗。从基因表达谱来看，LCNEC在分子水平上也可分为两个独立的亚型，Ⅰ型是以STK11/KEAP1改变为特征，其具有神经内分泌表型，而且具有ASCL1和DLL3高表达以及Notch途径的下调（类似于SCLC-A亚型）。Ⅱ型的特征是Rb1改变，但主要是非神经内分泌表型（低表达嗜铬粒素A和突触素），有高水平的REST和Notch表达（在某些方面更接近于非神经内分泌表型的非小细胞肺癌）。Ⅱ型患者在接受非小细胞肺癌类化疗时有更高的总生存率。可以预期，随着分子亚型的研究进一步深入，相信小细胞肺癌和LCNEC，不论在病理诊断还是临床治疗方面，将会有更明显的改变和进步。
五、重视对SMARCA4缺失肺癌的研究
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