如何应对新修订的肺动脉高压血流动力学诊断标准
2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会（ESC2022）于8月26在巴塞罗那召开，会议期间发布了由ESC和欧洲呼吸学会（ERS）联合制定的《2022ESC/ERS肺动脉高压诊断与治疗指南》。相比于2015版ESC/ERS指南，新指南更新内容多，其中最大的更新是提出了新的肺动脉高压（PH）诊断标准，将PH的血流动力学诊断标准由肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg修改为mPAP>20 mmHg，肺血管阻力（PVR）>3 Wood单位（1 Wood单位=80 dyn·s·cm-5）修改为PVR>2 Wood单位；重新提出了运动性PH，其定义是静息和运动之间mPAP/心排血量（cardiac output，CO）变化斜率>3 mmHg·L-1·min-1。新修订的PH诊断标准引起了国内学术界广泛热议，对临床实践必将产生重要影响，我们该如何正确应对？
一、PH新诊断标准的由来
静息平卧状态下正常人mPAP低于15 mmHg，几乎不会超过20 mmHg，而且这个数值不受年龄影响。2009年Kovacs等一项荟萃分析纳入多中心1 187名正常人的右心导管（RHC）数据，分析显示静息时mPAP为（14.0±3.3）mmHg，该数值不受性别和种族影响，仅仅受年龄和体位的轻微影响，按照均值加上两倍的标准差，将mPAP的正常上限定为20 mmHg。既然如此，为何当初要将PH的血流动力学诊断标准定义mPAP为≥25 mmHg？
1973年，在日内瓦召开的第1届世界肺动脉高压大会（WSPH）大会将PH诊断标准定义为静息平卧状态下RHC测得的mPAP>25 mmHg，当时临床研究主要聚焦在原发性PH（现为特发性PH），设定这个界值（高于正常mPAP上限值）是基于临床经验并带有一定的主观性，缺乏循证医学证据，旨在诊断原发于肺小血管病变所致的动脉性PH（PAH），避免PH的过度诊断和治疗，这个诊断标准被以后历届WSPH和欧美各国PH指南所采用。
其实，程显声教授在1993年提出PH诊断标准为静息状态下mPAP>20 mmHg，运动时mPAP>30 mmHg，20世纪90年代我国肺心病研究领域均采用这个诊断标准。随着我国PH研究兴起和加强与国际的合作研究需要，我国参照欧美指南将PH诊断标准修改为mPAP≥25 mmHg。
第四届（2008年）、第五届（2013年）WSPH曾提出过临界性PH的概念，建议将正常肺动脉压力定义为mPAP<21 mmHg，mPAP在21~24 mmHg之间定义为临界PH，mPAP≥25 mmHg定义为PH。当时由于缺乏针对mPAP在21~24 mmHg之间患者流行病学、诊断、治疗、转归和预后的相关研究数据，临界性PH一直未被各国指南采纳。
近年来，不少学者针对mPAP在21~24 mmHg人群进行过一些研究，这些研究结果促使在2018年第6届WSPH上专家针对临界性PH再次进行讨论，最后建议将PH的血流动力学定义由mPAP≥25 mmHg修改为mPAP>20 mmHg。该建议最后以会议公报形式发表在2019年的《欧洲呼吸杂志》，该诊断标准的修改引发了国内外学者的广泛争议。支持者谓之降低PH的诊断阈值有利于早期诊断、早期治疗；反对者认为目前修改PH诊断标准的相关研究依据还不充足，且为时过早，担心对患者造成不良影响，临床医生针对mPAP在21~24 mmHg的患者是否给予靶向药物会产生困惑，也可能出现对这些患者滥用靶向药物的情况，造成过度治疗。2020年笔者曾撰文阐述了对修改PH诊断标准的一些看法。中华医学会呼吸病学分会和中国医师协会风湿免疫科医师分会颁布的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》和《2020中国结缔组织病相关肺动脉高压诊治专家共识》中仍然采用mPAP≥25 mmHg作为PH诊断标准。这次欧洲指南修订PH的诊断标准必将对我国今后制定相关指南产生重要影响。
二、如何理解新修订的血流动力学诊断标准
新版指南不仅降低了mPAP的诊断阈值，而且降低了PVR诊断阈值，因为现有研究表明，正常PVR的上限值和影响预后的PVR最低值是2 Wood单位。新的PH血流动力学诊断标准定义为mPAP>20 mmHg，毛细血管前PH定义为mPAP>20 mmHg，肺动脉楔压（PAWP）≤15 mmHg，PVR>2 Wood单位；单纯性毛细血管后PH定义为mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR≤2 Wood单位，混合性毛细血管后PH定义为mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR>2 Wood单位。
新指南将PVR和PAWP纳入毛细血管前PH的定义中，将肺血管疾病导致的肺动脉压力升高与左心疾病（left heart disease，LHD）、肺血流增多或胸腔内压力增加导致的肺动脉压力升高区分，更便于理解疾病发生发展的过程，亦更便于寻找干预疾病进程的靶点。
PVR诊断阈值的降低有利于关注早期肺血管病变的患者，但均来源于观察性研究的结果，缺乏前瞻性干预性研究的结果。多项研究证实基线时测量的CO、心指数（CI）、右房压（RAP）可作为PAH的预后因素，常规测量的mPAP和PVR对于预后的价值尚未形成共识。
新版指南还首次将同时满足mPAP>20 mmHg、PAWP≤15 mmHg和PVR≤2 Wood单位定义为未分类型PH，这种类型PH多见于左向右分流性疾病、肝病、肝血管病、贫血和甲状腺疾病等，表现为高CO和低PVR，未分类型PH一般以治疗基础疾病为主，不建议使用PH靶向药物治疗。
三、新的标准对运动性PH概念的界定
四、新的PH诊断标准对临床实践的影响
五、临床实践中如何应对新的PH诊断标准
面对新的PH诊断标准对临床实践产生的影响，我们该如何应对？笔者根据自己的临床经验，谈谈应对策略，不一定正确，供同行商榷。
1.如何应对传统概念中的临界性PH：对于传统概念中的临界性PH，也就是mPAP在21~24 mmHg，同时PAWP≤15 mmHg和PVR>2 Wood单位的患者，建议尽早转诊至有经验的PH中心查找病因，尤其要注意是否存在血栓性疾病、结缔组织病或先天性心脏病可能。一经明确病因，积极治疗原发病可扭转疾病进程、延缓发展，带来较好的预后。尤其血栓性疾病，存在潜在治愈可能。如果确实未发现PH病因，特别是存在PH或年轻人猝死家族史的患者，应该采用PAH的危险分层进行风险评估，绝大多数应该处于低危状态，可以尝试给予单个靶向药物治疗，并密切随访。
2.新的PH诊断标准对先心病相关PH的影响：先心病相关性PH是我国最常见的PAH，当不伴明显PH和PVR升高时，可以采用外科或介入方法纠正先心病，因此新的PH诊断标准对于先心病相关PH的术前治疗策略并无明显影响。对于先心病术后伴有mPAP在21~24 mmHg和PVR在2~3 Wood单位之间的患者，是否立即给予靶向药物尚不清楚，但建议至少半年随访1次，一旦发现肺动脉压力进行性升高，应该采取针对PAH的治疗策略。
3.新的PH诊断标准对结缔组织疾病相关PH的影响：结缔组织病相关性PH并不少见，对于mPAP处于21~24 mmHg的结缔组织病患者早期给予靶向药物治疗是否获益尚不清楚。小样本病例研究显示系统性硬化症合并mPAP在21~24 mmHg的患者应用波生坦或安立生坦后可以改善血流动力学指标。笔者建议结缔组织病合并mPAP在21~24 mmHg，PVR在2~3 Wood单位时，首先应该充分治疗原发病，如果基础疾病治疗达标后mPAP仍在21~24 mmHg之间，可以根据PAH危险分层确定靶向药物治疗策略。
4.慢性血栓栓塞性PH（CTEPH）的治疗将面临新的挑战：新的PH诊断标准使得CTEPH的治疗将面临新的挑战。当CTEPH患者mPAP处于21~24 mmHg是否需要接受肺动脉内膜剥脱术（PEA）或球囊肺动脉成形术（BPA）治疗？是否需要接受靶向药物治疗？目前这方面仅有少数小样本病例报道。Taboada等和Olgun等分别对42例和23例15 mmHg<mPAP<25 mmHg的慢性血栓栓塞性肺疾病（CTEPD）患者行PEA治疗，两项研究均提示术后患者mPAP较前下降，症状和生活质量显著改善。对于经过仔细评估，确认是由CTEPD所致的活动耐量受限患者，尽管mPAP处于21~24 mmHg之间，可以尝试进行BPA，积累临床经验。相信随着新的PH诊断标准提出，国内外学者将会围绕这些问题进行相关研究。
5.LHD或肺部疾病相关性PH的治疗决策：由于目前的PH靶向药物并不推荐用于LHD或肺部疾病相关性PH，新的PH诊断标准对于这两类疾病相关性PH的诊断和治疗策略影响不大。针对这两类疾病引起的PH，我们应该关注两个方面，首先是弄清楚PH是由LHD或肺部疾病所致，还是PAH合并LHD或肺部疾病，因为两者治疗策略不一样；其次是关注LHD或肺部疾病伴有明显PH者，对于存在这两方面情况的患者建议转诊到PH中心进行评估。
总之，随着新的PH诊断标准颁布，我们的临床实践将面临诸多问题，比如，既然修改了PH的血流动力学标准，那超声心动图诊断PH的标准是否也需要修改？处于mPAP在21~24 mmHg和PVR在2~3 Wood单位患者的靶向药物治疗效果如何？这些问题亟须我们共同努力，尽快开展多中心的相关研究，促进我国PH诊治水平的进一步提高。
引用: 熊长明, 翟振国, 柳志红, 等. 如何应对新修订的肺动脉高压血流动力学诊断标准 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(2) : 73-77.