洋地黄类药物在心血管疾病中的规范与合理化应用
洋地黄类药物历史悠久，早在1785年William Withering就描述了其药理作用，是治疗心力衰竭（心衰）和心律失常最古老的药物，曾经广泛应用于临床。从20世纪80年代末期至今，研究证实阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经的药物可延缓甚至逆转心肌重构、改善患者预后，逐渐成为治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的主要药物。在心衰患者中洋地黄类药物的使用逐渐减少，美国GWTG-HF（Get with the Guidelines Heart Failure）注册研究显示，在HFrEF的患者中地高辛的使用率从2005年的33.1%下降到2014年的10.7%，在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中地高辛的使用率从2005年的16.0%下降到2014年的5.7%。近期调查显示在欧洲的HFrEF患者中有20%~25%使用了洋地黄类药物。1980、1990和2000年我国住院心衰患者地高辛使用比例分别为51.7%、45.5%和40.3%。本期刊登的《中国住院心力衰竭患者流行病学及治疗现状》一文显示25.3%的住院心衰患者出院时使用地高辛。中国心房颤动注册研究（2011至2016年）结果显示我国心房颤动（房颤）患者洋地黄类药物的使用率为11%。调查显示我国洋地黄类药物的使用较为广泛，基层医院的使用率更高，临床实际工作中存在适应证不严格、用药方法不恰当和不良反应监测不及时等现实问题。近年来洋地黄类药物的安全性在国内外备受关注，临床医生对使用这类药物存在困惑，尤其是年轻医生和基层医生。为帮助我国广大临床医生合理、规范的使用洋地黄类药物，中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会组织专家，根据国内外临床研究证据，参考最新相关指南，结合我国国情及临床实践，撰写了《洋地黄类药物临床应用中国专家共识》，对此类药物的药理机制、临床研究证据、适应证、禁忌证、使用方法等进行了全面、清晰的介绍，该共识具有实用性、新颖性，同时突出了中国特色。
一、洋地黄类药物在心衰治疗中的地位
目前认为除正性肌力作用外，洋地黄类药物还可能通过抑制神经-内分泌系统的过度激活发挥治疗心衰的作用。现有洋地黄类药物在心衰中的研究大部分使用地高辛，纳入的主要是HFrEF患者。Digitalis Investigation Group（DIG）研究是迄今有关洋地黄类药物的最重要的随机安慰剂对照研究，其结果以及亚组分析和回顾性分析的结果奠定了目前地高辛在心衰治疗中的地位。有荟萃分析比较了指南推荐的治疗方法对慢性HFrEF患者心衰住院风险的影响，降低风险的作用由高到低依次为地高辛（减少60%）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（减少24%~37%）、心脏再同步化疗法（减少36%）和β受体阻滞剂（减少22%）。2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）心衰指南推荐：地高辛可降低HFrEF患者心衰住院风险（Ⅱa，B），可用于心衰分期C和D期的心衰患者。因无新的随机对照研究（RCT）的证据，2017年公布的指南中药物治疗更新未涉及此类药物。由于ARISTOTLE研究事后分析等结果的公布，2016年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南将洋地黄类药物在HFrEF患者中的推荐级别降为Ⅱb。目前的研究显示洋地黄类药物可改善心衰患者的症状和运动耐量，减少心衰住院，地高辛是唯一被证实长期应用不增加病死率的正性肌力药物。经专家们反复论证，考虑到我国不同地区医疗资源的巨大差异和使用地高辛的现状，按照我国2018年心衰指南，维持对地高辛的Ⅱa类推荐。
本期发表的《中国住院心力衰竭患者流行病学及治疗现状》显示在我国住院心衰患者中射血分数中间值的心衰（HFmrEF）占21.8%、HFpEF占43.0%。关于洋地黄类药物在HFpEF和HFmrEF患者中的使用尚缺乏明确的循证医学证据。DIG研究数据的回顾性分析发现，服用地高辛可明显降低HFrEF患者心衰住院风险，但对HFpEF患者的作用较小，对于HFmrEF患者的作用则居于二者之间。
二、洋地黄类药物仍是控制房颤患者心室率的选择
目前尚缺乏评价地高辛对房颤患者病死率影响的RCT。近年来有多项观察性和回顾性研究，探讨了地高辛对房颤患者临床结局的影响。AFFIRM研究（评价房颤患者的节律和心室率控制对预后的影响）事后分析地高辛是否增加房颤患者病死率，采用不同统计学方法得出的结论不一致。对这些研究结果进行解读时应注意，采用观察性研究和事后分析来评价地高辛的安全性会受选择偏倚和诸多混杂因素的影响。
临床医生往往给病情重的房颤患者使用地高辛，这可能造成相关研究结果显示地高辛是病情严重、预后较差的指标。荟萃分析发现使用地高辛的患者年龄更大、心功能更差、病情更重，这些都与预后不良相关，地高辛究竟是增加病死率的"元凶"，还是仅仅为高危人群的一个特征？DIG研究结果显示，在6 800例患者中有44%的人在随机分组前接受地高辛治疗，即使在试验期间接受安慰剂治疗，在入组之前接受过地高辛治疗的患者死亡和再住院风险仍然较高。另外，在观察性和注册研究中很难确保规范监测地高辛的血药浓度及规范调整剂量，而其血药浓度升高与病死率升高有关。因此，目前对于洋地黄类药物是否增加房颤患者病死率尚无定论。
房颤和心衰有很多共同的危险因素，常同时存在，形成恶性循环，导致住院次数和病死率增加，治疗需二者兼顾，同时又要根据病情的轻重缓急有所侧重。从药物作用机制上看，洋地黄类药物减慢心室率而无负性肌力作用，适用于快速房颤合并心衰特别是HFrEF患者，尤其是当患者因低血压不能耐受β受体阻滞剂或快速房颤合并急性心衰，不适合使用具有负性肌力的药物控制心室率时。DIG研究仅纳入了窦性心律患者，目前缺乏针对心衰合并房颤的RCT。荟萃分析结果显示β受体阻滞剂不能降低房颤合并HFrEF患者的病死率，提示此类共病患者具有特殊性。
洋地黄类药物仍然在临床心脏病学研究领域占有一席之地，但应当看到有关洋地黄类药物的RCT有限。在20多年前进行的DIG研究中，81%的心衰患者使用利尿剂、94%使用ACEI，当时尚没有推荐在HFrEF患者中使用β受体阻滞剂。尚需进一步RCT来回答地高辛对心衰预后的影响究竟如何。目前正在进行的RCT有DIGIT-HF和RATE-AF研究。DIGIT-HF研究目的在于评估在目前心衰指南推荐下，洋地黄毒苷对HFrEF[纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ~Ⅳ级且左心室射血分数（LVEF）≤40%，或NYHA心功能Ⅱ级且LVEF≤30%]患者的安全性和有效性。RATE-AF研究将纳入NYHA心功能Ⅱ级及以上的永久性房颤患者，随机化给予地高辛或β受体阻滞剂用于控制心室率，主要观察终点是生活质量评估，次要终点包括心功能、运动能力和生物标志物。未来的工作还需要明确地高辛浓度的影响因素，及其与血流动力学、神经内分泌激活和电生理学变化的关系，以便指导临床医生合理使用。另外，真实世界研究可以纳入被RCT排除的人群，也许更能反映现实问题。
三、在合适的时间给予合适的药物使患者获益
洋地黄类药物治疗窗窄、个体差异大，多项研究显示地高辛血药浓度升高与病死率增升高有关。因此，要求医生不仅要熟悉洋地黄类药物的药理机制、药代动力学、适应证、禁忌证、不良反应、药物相互作用等，还要求在临床实践中对患者进行有效的随访管理，监测血药浓度。
随着我国分级诊疗工作的推进，心血管疾病患者的诊治和管理需要不同级别医疗机构的共同协作。本共识根据国内外研究成果和用药经验，立足于我国国情，致力于解决临床药物治疗中的疑难问题，强调临床用药的合理性和安全性，有助于提高医生合理使用洋地黄类药物的能力和水平，从而使患者获益。
引用: 杨杰孚. 重视洋地黄类药物在心血管疾病中的规范与合理化应用 [J] . 中华心血管病杂志, 2019, 47(11) : 854-856.
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