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2017-11-06
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这篇文章，作者是想通过分析NCBI GEO数据库、Array Express数据库和Stanley Medical Research Institute Online Genomics数据库里与抑郁症研究有关的基因表达数据，发现新的与抑郁症相关的调节基因，并整合已有的GWAS、DNA 甲基化和miRNA表达数据进行分析。抑郁症是一种常见的精神疾病。单词缩写为Major Depressive Disorder，简称为：MDD。主要表现为情绪低落，兴趣减低、悲观、思维迟缓、缺乏主动性、饮食和睡眠差等等。担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。目前，世界范围内抑郁症的发病率在11.2%，正在不断危害着人们的生产和生活。
近些年来，研究人员通过开展许多全基因组水平表达研究（Genome-wide expression studies, GWES）绘制抑郁症的表达谱。 这些研究基于一定数量的抑郁症患者和健康对照样本，并利用商业基因芯片平台对大量编码基因进行差异表达分析。利用这些发现的结果，可以进行miRNA、GO、KEGG等功能分类的富集分析，有利于发现抑郁症相关的生物信号通路及发病分子机制。考虑到Meta-analysis可以整合不同的数据集增大样本量，有利于发现更加可靠地结果。本文就基于抑郁症已有的GWES数据进行comprehensive meta-analysis。
作者从三大表达数据库： NCBI GEO数据库、Array Express数据库和Stanley Medical Research Institute Online Genomics数据库中搜索基于case-control设计并含有原始数据的研究。另外，利用关键词检索（major depression 和 major depressive disorder）在PubMed和Google Scholar中检索可能存在的数据。还人工地查询了所有合格研究的参考文献以便找到其它未被PubMed或Google Scholar数据库索引的研究。收集到的数据集如下图所示：6个数据集来自于Blood（Blo, 血液样本），2个数据集来自于Amygdala (Amy，杏仁体:大脑中的两个区域之一，与记忆、情绪及嗅觉有关)，2个数据集来自于Cerebellum (Cer, 小脑)，5个数据集来自于Anterior cingulate cortex (ACC, 前扣带皮层)，9个数据集来自于Prefrontal cortex (PFC, 前额皮质)。
基于Affymetric平台的原始数据（.CEL.files），利用R的affy包处理和标准化。基于其他平台，如Illumina或Agilent平台，直接下载处理够的数据进行后续分析。注释文件从NCBI GEO数据库下载。
本文基于random-effects model和rank-aggregation method的NetworkAnalyst在线软件进行全基因组表达水平的meta-analysis。FDR < 0.05表示矫正后显著。对5个不同区域发现的差异表达基因可以用Venn图进行找到共有基因。
利用DAVID和Babelomics在线分析软件对发现的差异表达基因进行功能性富集分析。富集的类别包括：Gene Ontology、KEGG、Chromosomal Location、miRNA Targets、Transcription Factor Binding Sites (TFBS)。
来自于Amygdala和Prefrontal cortex数据集的差异表达基因，作者从Human Interactome Project数据中找到已有的PPI数据。Cytoscape软件用于PPI网络的可视化。Babelomics 5中的SNOW工具用于PPI网络的富集分析。
1. List of top SNPs were extracted from a mega-analysis of GWAS for MDD.
2. A GWAS for response to treatment with selective serotonin reuptake inhibitors.
3. A meta-analysis of GWAS for neuroticism.
4. A GWES for response to two antidepressants in a murine model.
5. Top protein-coding genes were extracted from genome-wide epigenetic analysis of MDD in brain and blood.
6. Top miRNAs were retrieved from a systematic study of miRNA expression in MDD.
7. A list of known druggable genes.
通过分析，作者在不同组织区域中找到了一些差异表达的基因，Blood：25个，Amy：793个，Cer：231个，ACC：668个，PFC：252个。
基于不同区域的富集分析也找到了显著富集的功能分类：GO, signaling pathway和topographic parameters。
GWAS、DNA methylation和miRNA expression研究也有一致性证据发现。如一些差异表达基因富集在脑部表达的miRNA的靶基因上，而在之前的研究中已有证据显示这些miRNA与MDD有关。
小结：
这是关于MDD研究中最大的一个GWES。通过不同组学证据的整合，给我们提供了一个全面的概观了解导致MDD发生的潜在神经信号紊乱机制。同时，提供一些与MDD有关的差异基因可用于后续的研究。
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