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清新的花香令我们心旷神怡；而食物腐烂的气味则让人反胃、提醒我们远离这些危险源。嗅觉对于人类的生存意义重大，但嗅觉同时也是最为神秘的感官。我们鼻子里的嗅觉受体是怎样辨别出数十万种气味、并且传递气味信号的？科学界对此的认识依然十分有限。
现在，一项发表于《自然》期刊的新研究取得了重要进展。研究团队首次在分子水平上揭示了气味分子激活嗅觉受体的三维结构图像，走出了破译嗅觉的关键一步。
人体的基因组能够编码大约400种各不相同的嗅觉受体，这些受体能够为我们检测到数十万种不同的气味。了解嗅觉受体与气味分子结合的方式，有助于从基本层面解释嗅觉的机制。但问题在于，两者的结合十分复杂：每个嗅觉受体都会与一部分气味相结合，而每种气味都能激活多个嗅觉受体。这项研究的领导者之一，杜克大学的Hiroaki Matsunami教授形容道，这“有点像按钢琴的琴键，通过按键的组合来产生和弦”。 要深入研究这个结合过程，第一步——获取用于研究的受体，就已经把科学家难住了。科学家早已拥有了冷冻电镜，可以捕捉到高分辨率的原子结构；但问题是，在实验室中生产哺乳动物的嗅觉受体蛋白被认为是一项不可能的任务。这些蛋白只存在于嗅觉神经元中，而在实验室常用的细胞系中，它们无法生长或保持稳定。面对这个障碍，研究团队设计了一个极具创意的策略。他们选择寻找的是一种在鼻子和身体其他部位含量都很丰富的嗅觉受体，这样的受体不仅易于在实验室生成，而且还能检测水溶性气味。最终，研究团队选定了存在于嗅觉神经元以及肠道、肾脏和前列腺中的OR51E2受体。OR51E2可以与两种气味分子相互作用：闻起来有醋味的醋酸盐，以及生产瑞士奶酪时需要使用的丙酸盐。▲OR51E2受体结构（图片来源：参考资料[1]）研究团队在实验室中纯化了OR51E2蛋白，并且改进了冷冻电镜的观察技术。这项研究只用0.01毫克的OR51E2就能捕捉其与丙酸盐结合的高分辨率图像，比传统方法的用量低了两个量级。冷冻电镜成像结果显示，OR51E2受体与丙酸盐的结合非常紧密。这种紧密的结合方式也印证了嗅觉受体识别危险信号的作用。丙酸盐本身的气味并不愉悦，这种受体可能有助于检测食物变质。研究团队还推测，令人愉悦的气味与受体的结合可能会相对疏松。另一项重要发现是，OR51E2受体与丙酸盐结合的方式非常特殊。丙酸盐通过特定的离子键和氢键与受体结合：丙酸盐的羧酸锚定在OR51E2的结合口袋区域的精氨酸上。这样的结合改变了OR51E2受体的形态，从而激活受体。这种形态变化在受体启动细胞信号传递的过程中起到了关键作用，从而产生嗅觉。▲OR51E2受体的结合口袋与丙酸盐结合（图片来源：参考资料[1]）在此之前，绘制嗅觉受体与特定气味结合的图谱一直遥不可及。现在，这项研究实现了重要突破。长期以来，科学家希望能够设计分子并且预测出分子的气味，但做到这一点的前提是破解各种气味分子与嗅觉受体的作用机制。论文领导者之一、加州大学旧金山分校的Aashish Manglik教授设想，当我们理解了分子的化学形态产生感官体验的机制，未来或许可以据此设计特异性的新分子。此外，研究团队正在开发更高效的技术手段，用于研究其他的嗅觉受体-气味结合机制，以及理解这些受体在嗅觉之外的作用，例如与肠道中血清素释放的关系。最后需要指出的是， OR51E2属于1类嗅觉受体，但只有10%的人类嗅觉受体基因编码这类受体；其余的2类嗅觉受体会识别更广泛的气味，但两者的机制完全不同。因此，要完全理解嗅觉受体与气味分子结合的机制，还有大量工作需要完成。封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Billesbølle, C.B., de March, C.A., van der Velden, W.J.C. et al. Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05798-y
[2] Making sense of scents: Deciphering our sense of smell. Retrieved March 15, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/982582
[3] How do we smell? First 3D structure of human odour receptor offers clues. Retrieved March 15, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-00818-3
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