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非EB病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断与治疗

感染文献 离床医学
2024-08-29

非EB病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断与治疗


摘要

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一种致命性炎症反应综合征。自从1939年首例HLH被报道后,我们对该疾病的认知不断深化,作为一种常见的继发性HLH,感染相关HLH的病例报道也不断增多。该类疾病中,EB病毒(epstein-barr virus,EBV)感染相关HLH的病情凶险,预后较差。而非EBV感染相关HLH(Non-EBV IAHLH)相对预后好,早期明确致病性病原菌并针对性抗感染治疗,多数患者预后较好。本文将从临床角度阐述Non-EBV IAHLH的诊断与治疗。

EB病毒感染与淋巴瘤发病机制的研究进展
被病毒击倒后摔伤,发热,EB病毒之过?(病例)
何为EB病毒?传染性单核细胞增多症?
EB病毒感染相关传染性单核细胞增多症进展为嗜血细胞综合征的危险因素
EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识(下载PDF)

集锦:噬血细胞综合征、传染性单核细胞增多症,共计12篇

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种致命性炎症反应综合征。自从1939年首例HLH被报道后,我们对该疾病的认知不断深化,作为一种常见的继发性HLH,感染相关HLH的病例报道也不断增多。该类疾病中,EB病毒(EBV)感染相关HLH的病情凶险,预后较差。而非EBV感染相关HLH(Non-EBV IAHLH)相对预后好,早期明确致病性病原菌并针对性抗感染治疗,多数患者预后较好。本文将从临床角度阐述Non-EBV IAHLH的诊断与治疗。

Non-EBV IAHLH的概述

HLH是一种失控的致命性炎症反应综合征,临床上以反复发热、脾大、骨髓噬血现象为主,同时伴有各项实验室检查指标的异常:血细胞计数减低、高铁蛋白血症、可溶性CD25升高、自然杀伤细胞活性减低、高甘油三酯/低纤维蛋白原、肝功能异常等。HLH是一种异质性疾病,原发性HLH为基因突变所致,更常见于儿童,而继发性HLH常由感染、肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠等诱发。据国际统计数据显示,成人中,感染性相关HLH占所有HLH的半数以上,其中Non-EBV IAHLH则占所有感染性相关HLH的七成以上。

Non-EBV IAHLH是一大类由非EBV的病原体感染后,机体出现的过度炎症反应综合征。诱发HLH的常见病原体主要有病毒、细菌、寄生虫、真菌四大类。在寻找HLH致病因素的过程中,微生物实验室、热带病研究所及病理科等各科室的合作协助会给临床提供非常有价值的信息。提高对该类疾病的识别和理解是诊断的前提,诊断确立后的针对性治疗是影响患者疾病结局的重要因素。

Non-EBV IAHLH的诊断要点

在诊断方面,首先需要依据目前国际上公认的HLH-2004诊断标准,满足HLH的诊断。在此基础上,我们仔细筛查HLH的病因,包括家族史及HLH相关基因及分子学检查、多种自身免疫性抗体及临床症状的询问以筛查系统性或器官特异性自身免疫性疾病,影像学及病理分子学检查寻找血液系统肿瘤及实体肿瘤的证据,是否有特殊药物应用及妊娠等情况,血液等体液、分泌物、排泄物、骨髓等病原体培养及血清学、基因检测以筛查各种类型感染,外周血(包括血浆及外周血单个核细胞)EBV-DNA及组织中EBV编码的小RNA的情况。Non-EBV IAHLH的诊断必须除外原发性HLH、自身免疫性疾病、肿瘤、药物以及EBV等病因。值得一提的是,在临床工作中,感染在HLH患者中的发生率很高,尤其各种细菌感染,Non-EBV IAHLH诊断的确立必须有某种确切病原体感染的证据,且临床上判定该病原菌是诱发HLH的唯一致病因素。此外,在HLH初次诊断、治疗过程中发现病情控制不佳以及HLH复发时,我们均需要仔细进行各种致病因素的筛查。不同种类病原菌所致HLH的临床特点各异。

常见诱发HLH的病毒包括疱疹病毒类如巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、人疱疹病毒6型,HIV,肝炎病毒,汉坦病毒,登革病毒等。CMV诱发的HLH在婴幼儿中预后较差,在成人中多见于无明确免疫功能受损或抑制因素的个体,积极足疗程应用更昔洛韦或膦甲酸钠进行抗病毒治疗,随着CMV-DNA拷贝数降低及CMV的清除,HLH的病情改善。HIV诱发HLH在临床上并不罕见,近两年我科诊断的病例均为年轻男性患者,追问个人史及HIV抗体检测可以为诊断提供重要的信息。患者常在出现反复发热、血细胞计数减低等HLH表现而就医时发现HIV感染,早期及时应用抗逆转录病毒治疗,HLH可获得缓解,但伴有中枢神经系统累及者预后差。另外,CD4淋巴细胞绝对值低下为不良预后的指标。

诱发HLH常见的细菌类病原体种类较多,临床上常见的为结核分枝杆菌、单核细胞增生李斯特菌、肺炎支原体、麻风分枝杆菌、伯氏疏螺旋体、布氏杆菌等。我国作为结核病高发的国家,结核分枝杆菌诱发的HLH亦比较常见,该疾病重在诊断,尤其是以肺外结核起病者诊断更为困难,早期规律有效抗结核治疗非常关键。如诊断及治疗延误或者起病时多脏器功能不全者预后差,死亡率高。单核细胞增生李斯特菌诱发HLH仅为个案报道,诊断有赖于外周血及脑脊液的阳性培养结果,细菌侵及中枢者预后极差,常短期内死亡。在麻风病及莱姆病的流行地区,其病原体诱发HLH并不少见,针对病原体的治疗最为关键,在非流行区,需提高警惕,避免漏诊。布氏杆菌感染多见于有牧区居住或旅游的患者,虎红平板凝集试验通常作为快速筛查检测。提高对病原体感染的认识和警惕是诊断的第一步,但值得注意的是,骨髓或淋巴结中有噬血现象并非是合并HLH的特异性标志。

随着基因分子学的发展和诊断技术的提高,寄生虫所致HLH的诊断率明显上升。利什曼原虫、疟原虫为临床上常见诱发HLH的寄生虫。外周血及骨髓细胞涂片提供了形态学支撑,聚合酶链式反应检测到病原体DNA为诊断的确切证据。利什曼原虫诱发的HLH需早期识别,足疗程应用两性霉素B或锑剂为关键性治疗。诊断延误所致多脏器功能不全的患者,即便后期规范足量杀虫治疗亦不能逆转患者的不良预后。疟原虫诱发的HLH起病急骤,可有多脏器功能不全,积极脏器功能支持并早期抗疟原虫治疗后,脏器功能可得到恢复,同时HLH可治愈。

真菌感染多发生于免疫功能受损的患者,但真菌亦可感染免疫功能健全的个体并诱发HLH。常见引起HLH的真菌有曲霉菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌等;组织胞浆菌病是常见的地方性真菌病,其病原体为荚膜组织胞浆菌,吸入本菌的孢子后,首先引起原发性肺部感染。目前我科诊断的荚膜组织胞浆菌诱发的HLH,多为骨髓细胞学检查发现带荚膜的病原体,经骨髓培养,并进行质谱分析鉴定而确诊,足疗程应用两性霉素B或伊曲康唑抗真菌治疗后HLH可获得缓解。因此,对于反复发热且高度怀疑Non-EBV IAHLH的患者,骨髓穿刺检查并送检骨髓培养对诊断的确立有较大的意义。

Non-EBV IAHLH的治疗策略

在治疗方面,对于Non-EBV IAHLH的患者需关注以下方面:首先,积极对症支持治疗,包括成分输血及血制品输注以改善贫血、减轻出血风险,应用粒细胞集落刺激因子改善重度感染患者粒细胞缺乏状态;维持水、电解质平衡及脏器功能;纠正凝血功能紊乱。最关键的治疗是清除特定病原体感染,早期规范足疗程抗感染治疗对患者预后影响最大。再者,重度感染的患者,可考虑应用人血免疫球蛋白调节免疫治疗。值得注意的是,治疗过程中需密切监测患者病情,在启动针对病原菌治疗的初期阶段,患者可能仍处于HLH活动期,表现为反复发热,炎症性细胞因子水平居高不下,这一现象也是令临床医生困惑的问题。芦可替尼作为JAK2抑制剂,已经被证实可以控制HLH患者的炎症风暴,因此,对于应用以上治疗病情控制不佳者,建议加用芦可替尼来控制炎症反应,改善患者发热等炎症性表现。经上述治疗,大多数患者可获得HLH的控制。不容忽视的是,传统化疗方案中的细胞毒性药物及大剂量激素可能不利于感染的控制。因而,对于治疗效果不满意的Non-EBV IAHLH的患者,重新筛查继发性病因最为关键,细胞毒性药物及激素的使用需格外慎重。

小结

Non-EBV IAHLH是一组预后较好的疾病,针对病原菌进行有效治疗且清除感染,大多数患者可获治愈且未出现疾病复发。少数患者病情凶险,早期即出现多脏器功能不全,积极对症支持治疗不可或缺。值得一提的是,我们曾接诊过一例中年女性HLH患者,病因筛查过程中,我们怀疑Non-EBV IAHLH,在骨髓细胞学的提示下,我们进行骨髓培养并进行聚合酶链式反应检测,明确了利什曼原虫的感染,但有效杀虫治疗后患者病情仍进行性恶化,最终我们找到了该患者同时患有T细胞淋巴瘤的病理证据。由此可知,病因筛查过程中,已经明确的某种感染性病因可能仅仅是患者疾病状态下伴发的感染,而并非是诱发HLH发生的唯一致病因素。因此,HLH患者病因的筛查需要贯穿于整个诊疗过程中。综上,Non-EBV IAHLH是一类预后相对较好的疾病,重在诊断,针对病原菌治疗后,多数患者预后较好,芦可替尼可辅助控制炎症反应,而细胞毒性药物及激素需格外慎重使用。

引用: 尤亚红, 王旖旎, 王昭, 等.  非EB病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断与治疗 [J] . 中华医学信息导报,2020,35 (22): 19-19.

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