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侵袭性肺部真菌感染的下呼吸道局部药物治疗

感染治疗 离床医学
2024-08-28
侵袭性肺部真菌感染的下呼吸道局部药物治疗


近年来，随着糖尿病、艾滋病、恶性肿瘤等发病率的增加，糖皮质激素及各种免疫抑制剂的广泛应用，以及造血干细胞移植和实体器官移植更多的开展，侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection，IPFI)也逐渐增多了[1]。IPFI患者的基础病较多，病情较重，其治疗一直是临床较为棘手的难题。抗真菌药物可供选择的不多，而且价格贵、疗程长、不良反应大、耐受性差。与全身途径相比，抗真菌药的下呼吸道局部应用可在呼吸道黏膜中实现更高的药物浓度，系统性不良反应小，安全性高，并可能与全身性药物产生协同作用。本文对IPFI的下呼吸道局部药物治疗进行综述。

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1　两性霉素B(amphtericin B，AmB)

抗真菌药物以AmB最具代表性[2,3]。AmB为多烯类抗真菌药物，通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，增加了细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而起到杀菌作用[3]。所以AmB是直接穿透真菌的细胞膜而杀灭真菌，笔者将这种杀菌方式称之为"触杀"，与此相似的抗菌药物还有多黏菌素[4](多肽类抗生素，通过与革兰阴性杆菌外膜上脂多糖的脂质A组分相互作用使细菌外膜通透性增加)，以及某些消毒剂(醇类消毒剂及季铵盐类表面活性物质)。AmB和多黏菌素不仅对真菌或细菌的细胞膜产生破坏作用，对人体细胞的细胞膜毒性也较大，因此全身应用不良反应较大。AmB经静脉应用时，在胸水中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半，支气管分泌物中药物浓度更低，因此探索这些药物的局部应用是临床医师的自然选择。
对于IPFI，AmB的局部应用可通过呼吸系统的自然腔道，主要包括两种方式：经口鼻雾化吸入[5]和经支气管镜局部灌注[6]。目前已上市多种AmB静脉剂型，主要包括脱氧胆酸盐和脂质体，其中注射用脱氧胆酸盐AmB的说明书有雾化给药用法。药代动力学研究显示AmB 6 ml(1 g/L)雾化吸入15~20 min，4 h后支气管吸引物和肺泡灌洗液中的药物浓度分别是1.46 mg/L和15.75 mg/L，此后浓度逐渐下降；48 h时支气管吸引物中浓度低至0.07 mg/L，但肺泡灌洗液中的药物浓度仍高达10.58 mg/L[7]。在此期间血浆中药物浓度均低于检测下限，动物实验结果也是相似的[8]。由此可见，AmB雾化吸入后均能在肺部保持长时间的高药物浓度，同时血药浓度维持在较低水平，避免了高血药浓度带来的系统性毒性。
研究表明，AmB雾化吸入加局部灌注联合抗真菌药物全身用药是治疗IPFI的安全有效手段。目前研究证实预防性雾化吸入AmB能有效降低实验动物肺曲霉感染病死率，对粒细胞缺乏、肺移植等高危人群预防性雾化吸入AmB能有效降低侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergilosis，IPA)发生率，但还需要更多高质量大型临床研究进一步提供循证医学证据[9,10]。由于雾化吸入的AmB不仅仅沉积在肺组织，还会沉积到较大的气道，所以会引起咳嗽、喘息、肺功能和血氧饱和度下降等并发症，尤其是有支气管哮喘(哮喘)病史或者肺功能较差的患者更为明显。对于这些患者需要同时吸入速效的支气管舒张剂如沙丁胺醇或异丙托溴铵等以及对症止咳的药物。另外，利用雾化吸入的AmB会沉积到较大气道的特点，还可以以此来治疗某些气道侵袭性的真菌感染患者。对于糖皮质激素依赖或复发性的变应性支气管肺曲霉病患者也可联合AmB和布地奈德雾化吸入，可取得较好的疗效，但要注意预防吸入AmB所致的气道痉挛[11]。
经气管支气管注入抗感染药物最早源于对支气管内膜结核的治疗[12]。近年来的研究发现AmB通过支气管镜局部给药可相对减少其不良反应，在临床IPFI治疗方面起到一定辅助作用[13,14,15,16,17]。经支气管镜腔内注入使用的药物主要为AmB[6]，国内也有使用伏立康唑的报道[2]。对于重症IPFI以及肺毛霉病，AmB常常是唯一的选择[16,17]。由于肺曲霉病和肺毛霉病多在肺部形成局限性病灶，而AmB是直接作用于真菌的细胞膜而杀灭真菌(触杀)，对于正常的支气管肺组织细胞膜也具有损伤作用。所以应该采用精准定位的方法(如导航支气管镜、小探头径向超声支气管镜等)，使支气管镜局部注入AmB精准地进入靶病灶，并且将周围的溢液吸除干净，可避免AmB进入非靶向区域而导致的支气管肺损伤，如发热、肺炎、咳嗽和气道痉挛等并发症[15,16]。
IPFI，特别是肺毛霉病，常常合并气道病变阻塞气道，导致经支气管镜注入的药物无法到达靶病灶，此时可应用冷冻和球囊扩张等支气管镜介入治疗方法，使阻塞的支气管尽早复通，以使经支气管镜注入的药物顺利到达靶病灶，从而提高IPFI疗效。对于全身治疗无反应或者无法进行全身治疗的肺毛霉病患者，支气管镜下介入及局部AmB灌注治疗，可能是胸外科手术之外的替代选择[16]。由于侵袭性肺毛霉病具有血管侵袭、容易出现致死性大咯血的特点，在没有经验及设备不完善的单位(如全身麻醉支气管镜、止血球囊、冷冻治疗、支气管动脉栓塞术及急诊肺叶切术等)不宜开展此类操作。
对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的慢性IPA患者，可以考虑腔内注射AmB[2]。慢性IPA的根治方法为胸外科手术切除病灶，部分患者因肺功能差、营养不良、病灶多发或胸膜黏连严重等无法手术，而临床上又反复发热、咯血、影像学病变缓慢进展者，可经支气管将AmB注入病灶内[18]。特别是在支气管肺空洞瘘的基础上合并真菌感染的患者尤其适合[14]，同时可结合支气管镜介入治疗或经皮肺穿刺腔内注射AmB，对于肺曲霉球合并咯血的治疗效果较好[19]。AmB经支气管镜肺部局部注入药物剂量一般每次10~25 mg，可使用5~10 ml灭菌注射用水配置溶液，注入后应调整体位以保留药物在病灶部位，尽量不吸引，但是应注意轻柔操作，以降低大咯血的风险。近年来局部应用AmB预防与治疗肺真菌感染的报道逐渐增多，经纤维支气管镜肺泡灌洗AmB能够更有效地控制肺真菌感染，避免静脉应用所造成的不良反应，极大地缩短了治疗疗程，降低患者经济负担。

2　三唑类

支气管内应用唑类药物治疗IPFI，尤其是IPA的研究越来越多。病例报道显示支气管内滴注伏立康唑是一种安全有效的控制肺曲霉咯血的方法[20]，经支气管腔内滴注伊曲康唑可成功治疗肺曲霉球[21]。
使用三唑类雾化吸入治疗气道真菌病也取得了不同程度的成功。伏立康唑(voriconazole，VRZ)是一种相对亲脂性的分子，有研究探究了雾化VRZ的空气动力学特性。浓度6.25~10 g/L的VRZ溶液其药物雾化粒径为2.4~2.98 μm，微细颗粒分数为71.7%~93.0%[22]。结果表明VRZ液滴能够适当地分布在肺的远端区域，但全身吸收迅速。在人体中同样观察到雾化VRZ从肺到血浆的快速分布，在吸入10 g/L VRZ溶液30 min后人肺组织中的治疗药物浓度比血浆浓度高1.4倍[23]。VRZ雾化仅用于肺真菌疾病的治疗，并不作为预防用药。迄今已有一些研究报道了在肺移植和免疫抑制IPA患者中使用VRZ雾化作为辅助治疗，结果表明雾化VRZ 40 mg，每日1~3次，单独使用或作为辅助治疗，在卡氏肺孢子虫肺炎及IPA患者中均有良好效果，患者得到不同程度的临床和(或)放射学治愈或改善[22,24,25]。伊曲康唑是一种高度亲脂性分子，全身给药时肺组织中与血浆的比例为3∶1[26]，由于这种亲脂性特征，必须使其增溶才能雾化，需要复杂的制药工艺控制药物在肺泡内的沉积率和释放速率，伊曲康唑的雾化给药目前仅限于临床前研究[27]。

值得注意的是，目前具有良好气道分布和滞留性的新型雾化抗真菌剂的研究已取得很大进展[28]。PC945(欧泊康唑)是一种新型三唑类抗真菌剂[29]，旨在通过吸入给药，以达到局部肺部高浓度和有限的全身暴露。PC945是一种有效的CYP51(羊毛甾醇14α-去甲基化酶)抑制剂，CYP51是真菌细胞膜麦角甾醇生物合成的关键酶。在临床前研究中，PC945对曲霉属和念珠菌属有效，并在体外和体内均有显著抑菌效果[30]。动物研究表明，PC945与全身性抗真菌药联合使用可改善小鼠肺曲霉病的疗效，抗真菌效果具有协同作用[31]。PC945对曲霉具有强效活性，并且重复给药在肺内有积聚效应，它在健康个体和哮喘患者中具有良好的耐受性。病例报道显示，雾化PC945作为难治性肺移植后曲霉感染的抢救治疗可获得初步完全缓解[32]，目前正在评估雾化PC945在哮喘和囊性纤维化患者中患有肺曲霉病治疗的2期临床研究。此外，研究表明伊曲康唑雾化吸入能够预防IPA[33]，新型干粉吸入式伊曲康唑制剂PUR1900(Pulmazole)的研究也在进行中[34]，采用专有技术设计，可将Pulmazole药物颗粒配制成细小、致密且可分散的干粉，以深入到达下呼吸道。还有两种用于吸入的伏立康唑制剂正在开发中，ZP-059(Zambon Company SPA，意大利米兰)和TFF-VORI(TFF制药，德克萨斯州奥斯汀)已完成第一阶段的开发，在2期研究中正在对患有过敏性支气管肺曲霉病的成人哮喘患者进行评估(NCT03960606)[28]。

3　其他抗真菌剂

IPA和肺孢子菌肺炎是免疫功能低下患者的严重真菌性肺部疾病，棘白菌素类抗真菌药物是临床治疗IPA的常用药物。CANCIDAS(注射用醋酸卡泊芬净)被美国食品药品监督管理局批准用于治疗IPA，但有效率只有40%，通过全身给药不能达到肺部感染部位的有效药物水平，而增加剂量会导致毒性[35]。药代动力学数据表明，与静脉用药途径相比，雾化卡泊芬净能够通过肺部靶向递送将卡泊芬净雾化至高药物浓度，并避免全身分布[36]。动物实验表明，根据大鼠中的药代动力学和药效学指标，不同于静脉需每日给药，雾化卡泊芬净支持每周给药方案，并且肺靶向吸入卡泊芬净可能获得更好的治疗益处，而不会增加全身毒性[37]。最近，有研究者开发了新的卡泊芬净制剂，其体外抗真菌活性、固态和重构稳定性以及气溶胶特性均有令人满意的结果，并能够提高肺泡分布浓度，肺部药物沉积分别增加了70%和60%，且没有显著的全身分布[36]。吸入型卡泊芬净治疗IPA仍处于动物实验阶段，距离临床应用还有一定距离，值得进一步的动物毒理学研究和人体临床试验。
在其他抗真菌剂中，咪唑类(酮康唑、咪康唑、丙氯唑)不用作雾化剂，因为它们会导致组胺释放和气道收缩。一些新家族的抗真菌药物正在开发中，这些新药包括fosmanogepix(一种新型Gwt1酶抑制剂)、ibrexafungerp(一种新型三萜类化合物)和olorofim(一种新型二氢乳清酸脱氢酶抑制剂)[38]。未来需要进一步的研究评估通过雾化途径或支气管内局部使用这些药物为IPFI提供更多临床治疗选择。
综上所述，IPFI的下呼吸道局部药物治疗已经显现出良好的临床疗效，主要是应用经口鼻雾化吸入或经支气管镜局部灌注的方法，适宜结合支气管镜的某些介入技术和支气管导航定位技术，使肺靶病灶部位的抗真菌药物保持较高的组织药物浓度，而血药浓度处在极低水平，从而避免其系统性毒性，同时获得较好的疗效。新型吸入型抗真菌药物的应用为呼吸道真菌感染提供了更多选择，具有广阔的临床前景。由于目前相关的循证医学证据尚不够充分，因此还需要更多的高水平临床研究进一步佐证抗真菌药物的下呼吸道局部治疗的优越性，同时要注意相关的风险防范，无论何时，患者的医疗安全最为重要。

引用: 王莉洁, 牟向东. 侵袭性肺部真菌感染的下呼吸道局部药物治疗 [J] . 国际呼吸杂志, 2023, 43(1) : 116-119.

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