多粘菌素B相关皮肤色素沉着的研究进展
多粘菌素B相关皮肤色素沉着的研究进展
多粘菌素是从多粘芽孢杆菌代谢产物中获得的抗菌性多肽，根据其化学结构被分为A、B、C、D、E 5种类型，临床常用者为多粘菌素B。该药于上世纪50年代开始用于治疗革兰阴性菌感染，由于可引起严重的神经与肾脏毒性反应，其临床应用一度受到限制。近年来，随着多重耐药革兰阴性菌引起的严重感染越来越多，多粘菌素B以其极低的耐药性和良好的抗革兰阴性菌作用而再次受到关注，临床应用增多。2018年5和7月，东部战区总医院肾脏科和普通外科先后发现2例患者在使用多粘菌素B后出现皮肤色素沉着。为系统了解该不良反应，我们检索了PubMed、中国知网和万方医学数据库，截至2018年7月，国内数据库未检索到相关文献。考虑皮肤色素沉着虽然对患者的治疗和预后无明显影响，但可能给患者心理造成负担，影响患者的生活质量和治疗依从性，值得临床给予关注，因此我们收集近年来国外的相关文献做简要综述，为国内同道提供参考。
如何优化静脉注射多黏菌素的处方,以提高危重患者的寿命和疗效?（附原文）
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识（2021）
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1 多粘菌素B致皮肤色素沉着的临床特点
1.1 临床表现
多粘菌素B导致的皮肤色素沉着可以发生于任何年龄，婴儿和成人均有报道，男性略多于女性。色素沉着多发生在用药2周以内，最早可发生于用药当日，但也有报道发生在用药近1个月或停药以后。Mattos等对8例多粘菌素B致皮肤色素沉着患者的追踪观察结果显示，皮肤颜色改变一般发生在用药第3天，以后逐渐加深，面积扩大，至用药第7天则改变已非常明显，von Luschan肤色量表测量皮肤颜色，与治疗前的颜色相比增加了3~8级。Shih等对16例多粘菌素B致皮肤色素沉着婴儿的观察结果显示，色素沉着程度发展的高峰约在用药14 d。色素沉着的首发部位多为头面部和颈部，但也可见于前胸，婴儿则表现为全身色素沉着。色素沉着最明显部位多为弥漫性皮肤颜色加深，而其他部位（如躯干和四肢）可表现为散在分布或花斑状的深褐色斑点。部分成人在停药后，色素沉着可逐渐减轻；新生儿和婴儿的色素沉着可完全消退，皮肤颜色恢复至用药前水平甚至比用药前更白。
1.2 发生率
关于多粘菌素B致皮肤色素沉着发生率的报道较少，仅检索到3篇文献。2014年，Shih等对新生儿ICU病房16例婴儿使用多粘菌素B期间皮肤颜色改变进行监测，根据von Luschan肤色量表，所有婴儿均有不同程度的皮肤色素沉着，皮肤颜色加深至少2级。2016年，Mattos等的队列研究结果显示，60例静脉注射多粘菌素B的成年患者中9例（15%）发生了皮肤色素沉着，肤色平均加深3级，最重者加深6级。2017年，Mattos等扩大样本，对249例使用多粘菌素B的成年患者进行前瞻性观察，其中20例（8%）发生了皮肤色素沉着。
现有的3项研究中，婴儿使用多粘菌素B发生皮肤色素沉着的概率要高于成人，这可能是由于多粘菌素B主要通过肾脏排泄，而婴儿肾脏功能发育不全导致多粘菌素B在体内积聚。多粘菌素B的药代动力学会因患者的年龄、性别、生理状态等不同，目前报道的该药致皮肤色素沉着病例尚少，不足以根据上述人群的特点进行分类研究，因此预测多粘菌素B该不良反应的发生率有一定困难。
1.3 剂量相关性
多粘菌素B的肾毒性与神经毒性已被证明具有剂量依赖性，然而目前还没有直接证据证明多粘菌素B相关色素沉着是一种剂量依赖型不良反应。Zheng等等报道中国1例21岁女性患者在使用多粘菌素B后出现色素沉着，同时出现肾损伤，血清肌酐升至430 μmol/L，认为色素沉着与肾损伤有密切关系，肾损伤可能减缓多粘菌素B的排泄，使药物在体内积聚，诱发皮肤色素沉着。另外，新生儿和婴儿使用多粘菌素B后发生色素沉着的概率高于成人，也可能与新生儿和婴儿肝肾功能发育不全，多粘菌素B代谢较慢有关。多粘菌素B引起色素沉着是否具有剂量依赖性仍需进一步研究。需要指出的是，应用多粘菌素B后发生皮肤色素沉着患者的给药途径均为静脉注射，该不良反应与给药途径的关系值得进一步探讨。
2 多粘菌素B致皮肤色素沉着的可能机制
药物引起皮肤色素沉着的机制尚未阐明，目前认为可能有以下5种机制。（1）药物诱导表皮黑素细胞过度表达或功能增强使黑色素合成增多，或者药物与黑素形成稳定的复合物使巨噬细胞中黑素清除减少，导致黑色素在皮肤内（尤其是在皮肤巨噬细胞中）积聚，引起皮肤色素沉着。（2）含有色素的药物（如阿的平和砷剂等）及其代谢产物积聚在细胞外基质或者真皮巨噬细胞内无法清除，引起色素沉着。（3）一些药物可以产生自由基，促进部分脂褐素等特殊色素合成，在皮肤形成色素沉着。（4）药物损伤真皮血管导致红细胞外渗，继而引起含铁血黄素沉积，导致皮肤色素改变。（5）药物导致皮肤对光照敏感性改变，黑素细胞的黑皮素-1受体功能和表达上调，促进黑素细胞增殖，合成黑色素增多，引起皮肤色素沉着。
但是关于多粘菌素B引起皮肤色素沉着机制的研究报道与上述有所不同。Zavascki等对1例应用多粘菌素B后出现皮肤色素沉着的14岁女性患儿进行了病变皮肤活体组织病理学检查，除发现真皮噬黑素细胞中黑色素颗粒沉积和空泡样损伤外，还在表皮和真皮交界处（皮肤界板）发现炎症性改变（中性粒细胞浸润和基底膜水肿），说明多粘菌素B引起的皮肤色素沉着有炎症反应参与。Mattos等对3例多粘菌素B相关皮肤色素沉着患者进行的皮肤组织学和免疫组织化学检查结果显示，病变皮肤组织内有大量黑素细胞着色的树突状网络，同时发现朗格罕（Langerhans）细胞增生和白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）的过度表达，推测真皮炎性细胞中IL-6水平可能与多粘菌素B相关皮肤色素沉着的程度有关。朗格罕细胞是一种抗原传递细胞，在皮肤免疫与炎症中起着重要作用，表皮内朗格罕细胞增生说明多粘菌素B可诱导皮肤的炎性过程；而IL-6除了其已知的促进炎症作用之外，还有抑制人黑素细胞增殖和黑色素生成的作用，在皮肤色素沉着过度时，常反馈性导致IL-6过度表达。因此，Zavascki等和Mattos等均认为皮肤炎性过程导致的黑素细胞活化可能是多粘菌素B相关色素沉着的主要机制。Zheng等报道1例应用多粘菌素B的患者在发生皮肤色素沉着前先出现皮疹，也说明多粘菌素B相关皮肤色素沉着有可能与免疫、过敏等因素介导的炎症反应有关。
多粘菌素B是一种组胺释放剂，组胺可以明显促进黑色素的生成，因此多粘菌素B的组胺释放作用可以导致色素紊乱与沉积。在人体的皮肤中，组胺由嗜碱粒细胞、肥大细胞和神经元合成并释放，组胺通过4种受体（H1~H4）激活炎症反应，可增加酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，后者在黑色素生成中发挥着关键性的作用。相比于躯干与四肢，头部与颈部含有更多的黑素细胞，这可能是多粘菌素B相关色素沉着主要发生于头面部与颈部的原因。
3 预防与治疗
对于药物引起的皮肤色素沉着，目前尚无有效的预防和治疗方法。在其他药物引起的皮肤色素沉着研究中，减少药物剂量可能是一种有效的预防途径。但是，减少多粘菌素B的剂量很可能降低疗效甚至导致细菌耐药。多粘菌素B的治疗窗较窄，在治疗期间监测多粘菌素B血药浓度，根据血药浓度适当调整剂量对可疑因血药浓度升高而导致的皮肤色素沉着可能是一种有效的防治措施。目前已有治疗药物监测指导多粘菌素剂量调节的实例，但尚无色素沉着的发生与血药浓度升高有关的确切证据，也无因发生皮肤色素沉着而调整药物剂量的报道。
多粘菌素B相关皮肤色素沉着的预后不尽一致，新生儿和婴儿的色素沉着在停药后可完全消退，部分成年患者的色素沉着可逐渐减轻，说明该药所致皮肤色素沉着是可逆的。在病情得以控制的情况下及时停药或寻找替代药物可能有利于皮肤颜色的恢复。对于少数不可逆的皮肤色素沉着可以进行皮肤美白及激光治疗。基于组胺介导的炎性过程可能与多粘菌素B引起的皮肤色素沉着有关，使用抗组胺药也可能对防治多粘菌素B相关色素沉着有一定效果，但尚需进一步研究。
4 结语
根据现有的研究，多粘菌素B引起的皮肤色素沉着并非少见，很可能与临床关注不够有关；其发生机制尚不清楚，可能与多粘菌素B可诱导组胺释放、诱导皮肤炎症反应、促进黑色素生成增多有关。皮肤色素沉着虽然对患者的治疗和预后无明显影响，但可能给患者心理造成负担，影响患者的生活质量，因此探究此不良反应的确切机制有一定的临床意义，可为预防与处理多粘菌素B相关的皮肤色素沉着提供依据。