血液净化技术在罕见病、危重症及肿瘤疾病中的应用：过去、现在和未来
血液净化技术在罕见病、危重症及肿瘤疾病中的应用：过去、现在和未来
目前常用的血液净化方式包括血浆置换、血浆/血液吸附和CRRT等，关注这些血液净化技术在罕见病、危重症及肿瘤治疗中的研究和应用进展，有助于在这类疾病的诊治中拓宽思路、提升水平。
抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识（2023年版）
一、血液净化技术在罕见病中的应用
罕见病是一组发病率及患病率极低的疾病，临床表现复杂多样，常累及多器官、多系统，80%为遗传病，95%的罕见病没有特效药物，诊断难、治疗难、缺乏药物是全世界共同面对的罕见病三大难题。部分罕见病的病因为循环中存在异常抗体或细胞因子，如自身免疫性脑炎、自身免疫性胰岛素受体病、全身型重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎等；部分罕见病的病因为循环中存在异常物质，如纯合子家族性高胆固醇血症；亦有部分疾病病因为缺乏血液中正常物质或同时存在抗体，如非典型溶血尿毒症（aHUS），血液净化治疗可应用于此类疾病中，辅助药物治疗得到更好的疗效。
本文以aHUS为例，说明特殊血液净化治疗在罕见病中的应用。aHUS为血栓性微血管病（TMA）中的一个亚类。TMA为一组由多种病因（包括遗传性和获得性病因）导致的，以微血管病性溶血性贫血（MAHA）和血小板减少为特征的微血管病变。目前认为aHUS的病因为补体替代途径的异常激活，可由获得性补体H因子的自身抗体引起，也可由补体基因突变导致，可能出现突变的补体因子包括：H因子、I因子、B因子、C3和膜辅助蛋白（MCP）等。在抗补体治疗出现前，治疗性血浆置换（TPE）为aHUS的一线治疗方案，有助于清除可能的致病物质，如补体H因子抗体，并补充有益的血浆补体因子，优于单纯血浆输注。2010年的一项观察性研究纳入了273例临床诊断为aHUS的患者，其中超过半数（55%~80%）患者在接受TPE治疗后临床症状改善。抗补体治疗（如：依库珠单抗等）开辟了aHUS治疗的新纪元，2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议抗补体治疗为aHUS一线治疗方案，但在诊断尚未明确或抗补体药物可及性存在困难时，亦可尽快开始TPE支持治疗。2019年美国血浆置换学会（ASFA）指南推荐：如患者存在H因子抗体，则TPE为Ⅰ类适应证；如患者为补体相关基因突变所致，则TPE为Ⅲ类适应证。本院首例使用抗补体药物依库珠单抗治疗的aHUS患者，由于药物可及性困难，入院后亦首先给予TPE治疗维持临床症状稳定，为抗补体药物使用争取时间。
二、血液净化技术治疗临床危重症患者
临床危重症患者发病急骤，病情变化迅速，病死率高，对治疗时机及治疗强度要求较高，新型血液净化技术可作为危重症患者的辅助治疗手段，清除致病抗体及炎症因子，并可支持脏器功能，改善患者预后。
（一）特殊血液净化治疗在自身免疫性重症疾病中的应用
在多种自身免疫相关重症疾病中，特殊血液净化可清除致病抗体，有助于改善病情，加速临床缓解，代表性疾病包括抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎、天疱疮类疾病等。重症天疱疮为自身免疫引起表皮棘层细胞松解导致的慢性复发性表皮内大疱性皮肤病，其发病机制是患者针对角质形成细胞桥粒芯蛋白（Dsg）产生自身抗体，导致表皮细胞间的连接破坏，出现水疱、大疱，重症患者可危及生命。全身性糖皮质激素能高效快速地控制天疱疮，但维持临床疗效所需的大剂量和长疗程糖皮质激素可能导致严重的或危及生命的不良反应。TPE可直接清除Dsg抗体，早在1978年即用于重症天疱疮治疗，此后多项病例报道、病例系列及非随机对照研究亦证明TPE可快速降低Dsg抗体水平。2017年的一项研究使用双重滤过血浆置换，抗体可下降85.6%±14.4%，天疱疮疾病活动度（PDAI）评分可下降75.4%±25.3%。2019年ASFA指南推荐为Ⅲ类适应证。北京协和医院Liu等使用双重滤过血浆置换疗法治疗17例重症天疱疮患者，TPE治疗后Dsg抗体滴度明显下降（P<0.001），临床症状缓解，治疗结束后平均9 d糖皮质激素开始减量。由此可见，血浆置换辅助治疗重症天疱疮有助于病情缓解，减少糖皮质激素用量。
（二）特殊血液净化治疗脓毒症和脓毒症休克的争议与进展
脓毒症是由机体对感染的反应失调引起包括生理、生物和生化异常的临床综合征，脓毒症和后续炎症反应可导致多器官功能障碍综合征、脓毒性休克等，并导致死亡。血液净化技术在脓毒血症患者的治疗中可发挥多方面作用，不仅提供肾脏替代治疗，也可维持内环境稳态，清除导致全身炎症风暴的炎性细胞因子。目前可选择的方式包括CRRT、血浆/全血吸附技术及血浆置换，新的滤器及膜材的进展亦为临床提供了更多更好的选择。
1. CRRT：
CRRT通过长时间的持续治疗，有利于维持容量平衡、血流动力学和内环境稳定，不仅是单纯的肾脏支持，更是危重症患者全身多脏器支持的基础。为了有效清除炎性细胞因子，应选择以对流为主的连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）等治疗模式，且治疗剂量应>35 ml·kg-1·h-1。21世纪初曾有多项临床研究提示在脓毒症重症患者中，高容量血液滤过（HVHF）有助于改善血流动力学及预后，但2013年一项多中心随机对照研究（IVOIRE研究）在感染性休克合并急性肾损伤（AKI）的患者中并没有发现HVHF的临床获益，后续仍需更大的多中心研究进一步探索合适的启动时机和治疗剂量。同期亦有临床研究探索高截留量（HCO）膜（截留相对分子质量为20 000~60 000）清除炎性因子的治疗效果，早期研究显示其可有效降低白细胞介素6（IL-6）水平并提高血淋巴细胞数，但近年1项Ⅱ期双盲临床研究的结果显示，HCO血液滤过治疗并没有明显改善感染性休克患者的病死率。因此，HCO在感染性休克中的应用仍存在争议。
2. 血浆/全血吸附技术：
在危重症患者中，血浆/全血吸附技术被应用于炎性细胞因子的吸附清除，可选择的方式包括使用吸附性膜材或吸附性滤器，目前研究报道取得了一定的疗效。（1）吸附性膜材：AN69为世界首个人工合成高通量膜材，已在体外实验中证明可有效吸附炎症介质。Oxiris®基于AN69膜研制，因表面具有负性电荷，吸附内毒素能力增强。既往已有临床研究证实，在感染性休克伴AKI患者中应用可有效改善序贯性器官衰竭评估（SOFA）得分及病死率。2021年北京协和医院Chen等报道援鄂医疗队在武汉抗疫期间尝试使用此类膜材治疗重症新型冠状病毒肺炎患者，共有12例患者使用Oxiris®膜材行CRRT治疗，每12~24小时更换1次，共进行3~7个治疗周期直至炎症指标好转，其中3例患者存活。尽管从病死率而言获益不显著，但治疗有效患者中可见炎性指标降低及淋巴细胞升高，如早期启动并强化血液净化治疗可能改善预后。（2）吸附性滤器：Cytosorb于2011年在欧洲问世，为使用生物相容性多孔聚合物吸附剂微珠制造的新型滤器，体外实验及小规模临床研究结果显示可清除炎症因子，可同时被应用于血液透析、血液滤过及体外膜氧合（ECMO）。但此后至少4项随机对照研究结果提示病死率无明显获益，近期1项病例对照研究和1项随机对照研究结果甚至提示治疗组死亡风险升高，目前无证据支持其应用于脓毒症患者。
3. 血浆置换：
TPE可全面清除炎性因子，并可通过输注新鲜血浆补充脓毒症损耗的有益细胞因子，已有4项单中心随机对照研究提示其可降低脓毒症患者病死率，近期1项纳入难治性感染性休克患者的随机对照研究亦提示TPE有助于维持血流动力学稳定，2019年ASFA指南推荐为Ⅲ类适应证。2020年北京协和医院Ma等报道援鄂医疗队在武汉抗疫期间尝试使用TPE治疗重症新型冠状病毒肺炎合并抗磷脂抗体综合征（APS）患者，该例患者在新型冠状病毒肺炎治疗期间出现肢端干性坏疽、多发脑梗死及双侧颈静脉多发血栓，合并抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体及抗心磷脂抗体高滴度阳性，在静脉抗凝同时给予3次血浆置换治疗，患者APS抗体转阴，炎症因子显著下降，临床症状好转出院。
三、血液净化治疗在肿瘤相关疾病及肿瘤药物相关不良反应方面的应用
肿瘤为全球范围内的重大公共卫生问题，为第二大死亡原因。传统治疗方法包括手术、化疗、放疗或糖皮质激素治疗等，但肿瘤及肿瘤相关药物不良反应可累及全身多个系统及脏器，血液净化技术在肿瘤领域的引入可提供更多的治疗方法，控制症状，改善预后。
（一）特殊血液净化治疗多发性骨髓瘤（MM）合并管型肾病
MM为浆细胞异常增生的恶性血液系统疾病，超过50%的患者合并肾功能不全，且肾损害的可逆性与患者预后密切相关。MM导致肾脏损害最常见的原因为过多的游离轻链（FLCs）从肾小管排出所致的管型肾病，有效化疗并尽快清除FLCs为逆转管型肾病的关键。1976年TPE被最早应用于管型肾病导致急性肾衰竭的患者，但此后3项随机对照研究结论不统一，其中病例数最多的随机对照研究（n=97）并未发现TPE治疗在脱离透析及改善肾功能方面的获益，因此TPE在管型肾病中的应用仍存在争议，2019年ASFA指南中推荐为Ⅱ类适应证。HCO血液滤过亦被应用于管型肾病治疗，此前最大的前瞻性研究（n=67）在进行有效化疗的MM患者中应用HCO血液滤过，整体脱离透析率达63%。此后英国及德国开展的EuLITE研究、法国开展的MYRE研究都试图回答HCO血液滤过能否改善肾脏结局，但两项研究结果皆为阴性。近年血液滤过吸附（HFR）（Supra-HFR®，BellcoMirandola）技术被应用于管型肾病的治疗并取得了较好的效果，此项血液净化技术同时利用了对流分离、扩散及吸附的技术，其吸附柱对FLCs有很强的亲和力，个案报道提示可有效降低循环FLCs浓度。迄今最大的临床研究中纳入了13例MM合并管型肾病患者，其中46%的患者在3个月内至少部分缓解，平均轻链下降水平为85%（κ）和40%（λ），可与有效化疗产生协同作用，有助于肾功能恢复。
（二）特殊血液净化治疗在副肿瘤综合征中的应用
肿瘤可通过远隔作用引起神经系统疾病，可累及神经系统任何部分，从大脑皮质到神经肌肉接头皆可受累，大多数由肿瘤抗原和神经系统表达的蛋白发生自身交叉免疫反应所致，目前被称为副肿瘤综合征（PNS）。此类疾病应积极治疗基础肿瘤疾病以清除抗原来源，但如短时间内尚无法行手术或药物治疗或神经系统症状严重，亦需尽快开始免疫抑制治疗或清除抗体以降低抗体滴度，避免神经系统发生不可逆损害。TPE在抗体介导的PNS患者中的有效性已在较多研究中得到验证。疗效较为确切的疾病包括胸腺瘤相关重症肌无力、小细胞肺癌相关Lamber-Eaton肌无力综合征及卵巢畸胎瘤相关抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎，2019年ASFA指南推荐分别为Ⅰ类、Ⅱ类及Ⅰ类适应证。
（三）特殊血液净化辅助治疗免疫检查点抑制剂相关不良反应
随着肿瘤治疗药物的进展，免疫检查点抑制剂显著改善了肿瘤患者的生存期及预后，但其亦导致了一系列独特的不良反应，称为免疫相关不良事件（irAE），包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌、肾脏等脏器受累，严重情况可能致命。神经系统不良反应发生率较低，病例系列报道约为1%~14%，合用纳武单抗（Nivolumab）和伊匹单抗（Ipilimumab）者发生率最高。严重神经系统并发症需关注格林-巴利综合征、重症肌无力及自身免疫性脑炎等，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议应使用糖皮质激素治疗，并在治疗早期加用TPE及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，是降低毒性严重程度和持续时间的关键。免疫检查点抑制剂亦可导致血液系统相关不良反应，包括获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒症（HUS）等，ASCO指南建议TTP重症患者应在大剂量糖皮质激素治疗同时加用TPE治疗，HUS患者首先考虑抗补体治疗，如药物暂不可及，亦可首先给予TPE支持治疗。
四、展望
血液净化技术经过百年进展，其内涵及外延都已经有了明显的拓展，从单纯的肾脏替代治疗方式，演化进展出多种新技术、新方法，为多学科多种疾病提供辅助治疗，改善病情，挽救生命。随着疾病发病机制研究的进展及新型药物研发，本文中讨论的某些疾病已可使用新型药物治疗得到良好控制。例如aHUS，由于补体抑制剂的出现，其治疗指南已由2008年的“首选血浆置换”更改为2017年的“首选C5抑制剂”，可更好地挽救脏器功能，改善整体预后；家族性高胆固醇血症可应用前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）抑制剂治疗并取得良好疗效，其中63%的患者可停止TPE清除脂蛋白治疗。但由于相关药物的可及性存在困难或药物起效需要时间，血液净化治疗作为辅助治疗手段仍有重要地位，可在病情危重阶段尽快缓解症状，保护靶器官，为对因治疗争取时间。
新型药物和治疗的应用，如免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等，又带来了新的治疗相关并发症，血液净化治疗可清除抗体及炎性因子等，辅助控制相关症状，其应用领域亦有新的拓展。现今血液净化技术仍在不断进展，新型治疗方式、新型膜材及新型滤器仍在研发，在多种疾病领域皆能显示独特疗效，在非肾脏病领域展示了更多的可能性，并为疑难重症患者提供了更多治疗选择，期待在更多设计完善的大型临床研究中得到更多血液净化成功治疗疑难罕见病的证据。
引用：刘岩, 陈丽萌. 血液净化技术在罕见病、危重症及肿瘤疾病中的应用：过去、现在和未来[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(8): 612-616.