冠心病和房颤是临床常见的两种疾病,因其危险因素大多相同,两者常常合并存在。房颤患者中合并冠心病的比例为 20% ~30% ,冠心病患者中合并房颤的比例为 6% ~23%。对房颤患者需要采用抗凝治疗,以预防体循环栓塞事件的发生,而对冠心病患者需要采用单联或双联抗血小板治疗,以预防急性冠状动脉(简称冠脉)事件的发生。关于房颤合并急性冠脉事件时的三联或双联抗栓方案及抗栓疗程,在国内外指南中均有明确推荐和说明,但是关于房颤合并慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome,CCS)[急性冠脉综合征,或是经皮冠脉介入术(PCI)治疗后一年的稳定型冠心病(stable coronary artery disease, SCAD)]的长期最佳抗栓方案并不明确。大部分专家认为单一抗凝已能够做到充分抗栓,但也有专家认为其在部分特殊人群中难以实现,需要抗凝联合抗血小板治疗,而出血事件可能随之增多,其风险获益比也并不清楚,因此,房颤合并 CCS 长期抗栓治疗的力度一直是临床面临的挑战和争议性问题。本文回顾了 SCAD 合并房颤的相关研究和指南,结合当前临床抗栓实践,以期为临床抗栓治疗提供参考。
2014 年丹麦的 Danish 注册研究探讨了房颤合并 SCAD 合适的抗栓方案。该研究显示,与单用华法林相比,将华法林与阿司匹林或氯吡格雷联合使用并不能进一步降低冠脉缺血和栓塞事件的发生率,甚至会导致出血事件增多。目前国内外针对房颤合并SCAD 抗栓方案优劣的对比(单一抗凝 vs. 抗凝和抗血小板联合组)主要有7 项临床研究,其中5 项是观察性研究(Danish、BEACH、PBOLONGATON、OLTAT和 COBONOB 研究),均得出“二者有效性一致,但联合组安全性差”的结论。与单一抗凝相比,联合组患者出血事件增多,包括严重性出血和(或)非致死性出血事件。例如2018 年发表的法国巴黎 OLTAT 研究共纳入606 例高缺血风险(CHA 2 DS 2 -VASc 评分 4. 7 ±1. 5)和高出血风险(HAS-BLED 评分 3. 1 ±1. 0)患者,对比单一抗凝[75. 6% 华法林,24. 4% 新型口服抗凝药(NOAC)]和抗凝联合单一抗血小板治疗效果,经过 5 年随访显示两组主要不良心脑血管事件的发生率差异无统计学意义[30. 9% vs. 26. 8% ;校正HR 1. 1(0. 8 ~1. 5),P = 0. 58],而临床主要出血事件[28. 3% vs. 18. 5%;校正 HR 1. 8(1. 2 ~ 2. 8),P =0. 005]和全因死亡(29. 5% vs. 20. 8%;校正 HR1. 4, 95% CI 1. 0 ~2. 2,P =0. 049)发生率联合组高于单一抗凝组。但通过仔细回顾上述 5 项观察性研究便可发现,研究存在一些局限性:一是纳入人群存在不均质性,例如患者均为高龄(72 ~ 75 岁),其出血风险本身就高;二是主要评估了房颤的栓塞风险,但针对冠脉解剖复杂程度并没有进行具体描述和分层处理;三是由于上述研究属非随机对照,无法避免混杂因素的干扰和样本选择偏倚;四是总体随访时间较短(2 ~3 年),并且部分患者在后续病程中改变了抗栓方案,包括单一抗凝调整为抗凝联合抗血小板治疗,联合治疗调整为单一抗凝治疗(约占 30%),而研究中并没有具体考量;五是这几项研究的抗凝药物均以华法林为主(约占 70%),而出血风险明确低于华法林的 NOAC 仅占少数,因此随着NOAC 抗栓新时代的到来,上述研究结论有待进一步验证。
到目前为止,关于房颤合并 SCAD 仅有两项随机对照研究(OAC-ALONE和 AFIBE研究),均来自日本。然而,OAC-ALONE 研究并未得出单一抗凝的安全性和有效性优于联合抗栓的结论,并且该研究因纳入病例周期长而提前终止。AFIBE研究是一项多中心、随机对照、开放、平行研究,共纳入 2 236 例房颤合并 SCAD 患者,研究得出利伐沙班单一抗凝治疗非劣效于利伐沙班联合抗血小板治疗,但该研究为开放标签试验,可能仍存在一定的偏倚性;采用的利伐沙班处方剂量(15 或10 mg)并非国际推荐剂量,且研究结论不能推广到其他 NOAC。因此,目前关于房颤合并 SCAD 患者长期单一抗凝的证据不足,应该客观看待并谨慎解读这些研究结论。
更新的 2018—2020 年房颤抗栓相关欧美指南或共识中,针对房颤患者在合并 CCS 一年以后的抗栓方案均推荐长期单一抗凝治疗,但多数没有给出明确的证据推荐级别。2018 年北美和欧洲专家共识均指出,针对特殊人群,如左主干支架、近端分叉病变、广泛多支病变、合并外周动脉血管疾病、反复心肌梗死等高缺血风险患者,应继续给予抗血小板治疗 。2020 年亚太心脏病学会发布的高危CCS 抗栓共识指出,对于缺血风险低或出血风险高的 CCS 患者,推荐单药抗血小板治疗;对于没有高出血风险特征的 CCS 患者以及植入复杂支架的 PCI治疗患者,推荐延长双联抗血小板治疗;针对高缺血风险且无高出血风险的 CCS 患者,以及残余多血管冠脉疾病、多血管床疾病、既往脑卒中或心肌梗死患者, 推荐给予抗凝联合抗血小板双通道抗栓。2020 年发布的冠心病合并房颤患者抗栓管理中国专家共识中指出,对于 SCAD 合并房颤且有抗凝指征的患者,应给予脑卒中预防剂量的单一抗凝治疗,而有高缺血风险、无高出血风险的患者可考虑在长期 NOAC(如利伐沙班)的基础上加用阿司匹林75 ~100 mg/ d(或氯吡格雷 75 mg/ d)。实际上,OLTAT 研究显示,在临床实践中 70%的医生对于房颤合并 CCS 患者会同时采用抗凝加抗血小板处方,这就是指南和临床实践间的差距。
房颤合并 SCAD 患者之所以可长期应用单一抗凝药物,是因为抗凝药物本身有一定的抗血小板作用。CAMMISOTTO 等研究发现,糖蛋白Ⅵ(GPⅥ)可激活 NADPH 氧化酶 Nox2 介导的氧化应激和类花生酸生物合成,从而引发血小板聚集,而浓度为30 ~60 ng/ mL 的利伐沙班可抑制 GPⅥ激活,进而抑制其导致的氧化应激和血小板聚集,并增强阿司匹林的抗血小板作用。PETZOLD 等认为,利伐沙班作为 FXa 抑制剂,可阻断 FXa 通过蛋白酶激活受体-1(PAB-1) 介导的血小板聚集和动脉血栓形成。也因此在 COMPASS 研究 中,对于 SCAD 患者,利伐沙班(2. 5 mg,2 次/ d)联合阿司匹林的抗栓效果优于单用阿司匹林,利伐沙班也可降低急性冠脉综合征患者心肌梗死的发生率和死亡率。但利伐沙班兼具抗血小板作用还不够强,不能完全代替阿司匹林或 P2Y12 受体抑制剂,因此,对高危复杂冠心病患者应用单一抗凝药物治疗恐怕难以取得理想效果。
在房颤合并高危 SCAD 人群中使用抗凝联合抗血小板,获益是缺血事件减少,而为了增加净获益,还应减少出血事件。一方面,可以寻找导致患者出血增加的因素,重点控制可逆性出血因素。COMPASS 子研究显示,抗栓时发生出血事件的患者中 10% 诊断为肿瘤,其中胃肠道出血与 20 倍胃肠道肿瘤风险相关,泌尿生殖道出血与 32 倍泌尿生殖道肿瘤相关 ,因此这种出血事件或许更早暴露了患者的肿瘤疾病,从而有利于早期诊治。此外,其他易出血因素(如消化性溃疡、食管静脉曲张、脑动脉瘤、高血压、肝肾功能异常)在一定程度上都是可控和可逆的,临床医生应当积极干预,减少出血风险。另一方面,可进行抗栓治疗监测,指导抗栓使用强度,但目前尚无可指导抗栓监测的金标准体外检验手段。对部分患者通过使用血栓弹力图(TEG)检测最大纤维蛋白凝块强度(maximalamplitude,MA)、二磷酸腺苷诱导的血小板纤维蛋白凝块强度(MA ADP )、花生四烯酸诱导的血小板纤维蛋白凝块强度(MA AA ),可用来指导抗凝及抗血小板药物的使用强度。2013 年欧洲麻醉学会关于围手术期严重出血管理指南中提出,围手术期凝血管理将 TEG 列为ⅠC 类证据级别,在复杂心外科手术中将床旁 TEG 检测指导纤维蛋白原使用列为ⅠB 类证据级别。此外,在联合用药时,通过将 INB 比值控制在中低等水平(1. 5 ~ 2. 5),以及使用 NOAC代替华法林、使用吲哚布芬代替阿司匹林,或者以氯吡格雷代替替格瑞洛或普拉格雷,也可进一步降低出血风险。降低出血风险的其他临床措施还包括出血风险分层、血运重建时机选择、抗血小板药物预处理、血管通路选择、冠脉支架选择 。
总之,目前关于房颤合并 SCAD 的合适的长期抗栓方案缺少足够的循证医学证据,2020 年 ESC 房颤诊断和管理指南提出,房颤合并 ACS/ CCS 行或未行 PCI 患者的抗栓处理原则为稳定期推荐长期单独抗凝治疗,以降低出血风险;推荐接受抗凝治疗的患者术后 12 个月停止抗血小板治疗。笔者建议根据患者缺血和出血危险分层进行个体化精准管理,不仅要评估房颤的栓塞程度,而且还要评估冠脉的复杂程度;应联合 CHA 2 DS 2 -VASc 评分和 SYNTAX Ⅱ评分、DAPT 评分综合评估个体的缺血风险,再结合 HAS-BLED 评分或 BABC 评分来评估出血风险,从而进行抗栓分层管理和动态评估。在ATBIA、ABC-Bleeding、HEMOBB2HAGES、OBBIT 等出血评分中,HAS-BLED 评分是预测大出血的最佳评分,并且还适用于静脉血栓栓塞症、ACS、PCI 术后患者的出血评估。对于高缺血、低出血风险人群可给予抗凝联合抗血小板双通道抗栓,针对低缺血和高出血人群可给予长期单一抗凝治疗,积极干预可逆性的出血风险因素,监测抗栓指标,从而辅助确定抗栓强度。在非瓣膜性房颤的治疗中,NOAC 优于华法林,可根据患者具体情况调整 NOAC 和抗血小板药物的剂量、种类和国际标准化比值范围。此外,房颤合并 SCAD 患者临床稳定并不能说明冠脉解剖稳定,可借助血管内超声、光学相干断层成像技术等腔内影像学评估冠脉斑块的稳定性,指导部分患者强化抗栓治疗。另外,人体是个复杂的网络体系,我们不能完全孤立地看待抗凝和抗血小板,对于在房颤合并 SCAD 患者治疗中究竟应采用长期单一抗凝还是联合抗血小板,仍需大型随机、对照、双盲试验来进一步证实。
引用：王立娜,雷警输,李奎宝,赵京涛,谭琛.房颤合并稳定型冠心病的治疗:长期单一抗凝还是联合抗血小板?[J].实用心电学杂志,2023,32(1):60-64.
冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识
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