常见心力衰竭标记物生物学特征及临床意义
心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏结构和功能性异常所导致心室充盈和(或)射血功能降低、心排血量下降不能满足机体代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血及脏器、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。心力衰竭的过程中伴随着各种体液因子的改变，为了更好的明确病情、指导治疗、评估心力衰竭患者的预后，可靠的生物学标记物则显得尤为重要。现就目前常见的几种心力衰竭标记物如B型脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白、可溶性ST2(sST2)、半乳糖凝集素3(Gal-3)、微小RNA(miRNA)、降钙素原(PCT)、和肽素等的特征及临床意义做一综述。
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集锦：心力衰竭，共76篇
一、利钠肽
利钠肽家族是一组由心肌细胞分泌的激素，主要包括A、B、C型利钠肽，其中以BNP对心力衰竭的诊断最具有较强的预测价值。BNP最早由动物脑组织中提取而来，后证明其合成及分泌主要在心室的心肌细胞，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统天然的拮抗剂，同时具有抑制血管收缩、交感神经活性和扩张血管的作用，促进水、钠排泄，从而减轻心脏前、后负荷。心肌细胞所分泌的BNP先以多个氨基酸组成的前体多肽形式存在，当心肌细胞受到机械牵张等刺激时，如心力衰竭等病因导致心室壁压力增加，此时在活化酶的作用下BNP前体裂解为两种长度不等的环状多肽，进一步释放入血循环，分别被称为氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)和BNP，经过近三十年的研究，BNP已成为目前循证医学证据最多的心力衰竭血清标记物，BNP和NT-proBNP的检测已经越来越多地用于确定心力衰竭的存在及评估其严重程度。有研究证实老年慢性心力衰竭患者NT-proBNP水平明显升高，且随着心功能分级的增高相应递增，NT-proBNP与反映心室重构的心室质量比值呈正相关。在慢性非卧床HF或急性失代偿性HF的情况下，BNP和NT-proBNP对于明确临床诊断或排除HF具有重大意义；当对呼吸困难的鉴别诊断时，利钠肽的检测价值显得特别重要。国内临床试验同样证明了BNP具有的极其灵敏度和阴性预测价值。此外，BNP是心力衰竭的重要的预后因素，BNP的浓度与全因性心力衰竭的预后密切相关，BNP水平的持续升高提示病情恶化或治疗不当，相比较而言，BNP的半衰期明显低于NT-proBNP，NT-proBNP对心力衰竭的诊断因此可能更敏感，但肾脏是NT-proBNP清除代谢的惟一途径，当用于对严重肾功能不全患者的心力衰竭的诊断也更为复杂。尽管如此，在尚无更好的血清标记物出现之前，目前BNP或NT-proBNP仍被认为是急性心力衰竭诊断的必要常规检查。2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南将BNP>35 ng/L和(或)NT-proBNP>125 ng/L作为支持慢性心力衰竭诊断成立的标准之一，但更加推荐使用其用于心力衰竭的排除诊断，而并非心力衰竭诊断的确诊。
二、肌钙蛋白
肌钙蛋白(Tn)是调节蛋白，分子呈球形，包括3个亚单位，分别为肌钙蛋白C(TnC)、肌钙蛋白I(TnI)、肌钙蛋白T(TnT)；TnC是钙离子受体，与Ca2＋结合，活化肌细胞；TnI是抑制亚单位，可抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合，阻止肌肉收缩；TnT将肌钙蛋白附着在原肌球蛋白上，原肌球蛋白与肌钙蛋白结合成Tm-Tn复合物，附着在肌动蛋白双股螺旋状的纵沟内。
在心肌受损时肌钙蛋白释放至血液循环中，临床上检测的为血循环中的TnI和TnT浓度，常用于对心力衰竭患者的预后评价。心肌细胞释放肌钙蛋白的常见原因包括心肌梗死、炎症反应、细胞毒性等。研究表明，通过检测心力衰竭患者TnT和高敏TnT浓度，高敏TnT升高的患者提示病情更加严重且预后不良，与患者全因病死率及需住院治疗率成正相关。Peacock等检测67 924例因急性心力衰竭住院的患者血清TnT或TnI的浓度，结果约有6.2%患者肌钙蛋白结果呈阳性，与肌钙蛋白阴性组对比，肌钙蛋白阳性的患者常具有更低的收缩压、较低的射血分数和较高的住院期间病死率。国内研究指出 ，血清cTnI浓度与心力衰竭患者心肌重构及心功能具有显著相关性，且此相关性可不依赖于性别、年龄、心力衰竭病史、NYHA心功能分级和药物治疗而独立存在，心力衰竭患者随着血清TnI增高，出现心腔扩大，心脏质量增加，心脏离心性肥厚的趋势越明显。此外，Packer等证实通过LCZ696治疗后的心力衰竭患者，血清肌钙蛋白水平有明显下降，而该药亦被证实能明显改善心力衰竭患者预后。随着检测技术的革新，高敏肌钙蛋白的检测可能更有助于心力衰竭患者的早期诊断及预后评估。
三、可溶性ST2(sST2)
ST2是IL-1受体家族成员之一，IL-1也被证实与心力衰竭的发生发展有关。ST2蛋白有多个亚型，主要包括跨膜型(ST2L)和血清可溶型(sST2)等，sST2目前应用较广，在许多非心脏疾病的患者也可表现异常。ST2以上两种亚型均可与其特异性功能配体IL-33结合，IL-33/ST2L信号通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用，而sST2和ST2L竞争与IL-33的结合位点，结合IL-33的结合位点却不能产生相应的作用，从而抑制IL-33/ST2L信号通路对心脏保护的作用。当心脏受到过度机械性牵张刺激时，心肌细胞及心肌成纤维细胞sST2蛋白表达水平可明显上调。已有学者研究揭示，在慢性心力衰竭的患者中血清sST2的浓度对其预后评价具有极强价值，明显优于目前常见的其他反映心肌重塑及纤维化生物学标记物，或许sST2有望成为心力衰竭患者管理的"糖化血红蛋白"，张荣成等通过对1 244例以心力衰竭为主要诊断的住院患者进行入院时血浆sST2检测及随访，发现基线sST2水平是住院心力衰竭患者的短期全因死亡风险高低的独立预测因子，当其与NT-proBNP联合应用时可增加对患者死亡的预测能力。美国2013年的ACC/AHA心力衰竭指南中指出，联合BNP或NT-proBNP，sST2可能对急性和慢性心力衰竭的危险分层和预后评估有一定补充和增加额外信息的价值，而且在心力衰竭人群中sST2的血清浓度可能不受肾脏功能、年龄、体质量指数的影响。
四、Gal-3
Gal-3是半乳糖凝集素家族中的成员，在小肠、脾、结肠、肾等脏器以及多种炎症细胞中表达丰富。Gal-3被证明参与了多种病理生理过程，主要包括炎症反应以及纤维化，而这也是导致心脏发生结构重塑和心力衰竭发生发展的关键机制之一。Gal-3的调控作用体现在心肌纤维化的多个进程，除胶原蛋白的生成外，还参与胶原蛋白的成熟、外化和交联过程，进一步强调了Gal-3在心肌纤维化过程中的作用，进而导致心肌顺应性的改变，因此有理由相信针对Gal-3的靶向治疗是合理可行的。在一项入选了7 968例研究对象的大型社区队列研究中，平均随访10年，观察其心血管疾病预后与Gal-3水平的关系，发现血浆Gal-3水平可以作为心血管疾病全因病死率的独立预测因子。Van der Velde等研究证实，无论在急性心力衰竭还是慢性心力衰竭患者中，Gal-3的检测对评估心力衰竭患者的病死率具有较强的预测价值，Gal-3水平的升高可能预示着心肌重构正在加重，心力衰竭速度正在逐步加快且向着预后不良的方向发展。Chen等对心功能NYHA Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭患者血浆Gal-3进行测定，评估Gal-3在心力衰竭诊断中的价值，并与NT-proBNP进行对比分析。结果显示，心力衰竭患者血浆中的Gal-3水平显著高于对照组，当取Gal-3﹥7.52 μg/L、NT-proBNP﹥1143 ng/L做为最佳截点时，Gal-3对心力衰竭诊断的敏感性是62.9%，低于NT-proBNP的敏感性(92.8%)；特异性为90.0%，高于BNP的85.0%；ROC曲线下面积(AUC)为0.798，低于BNP的0.901，可见Gal-3对心力衰竭诊断的敏感性明显低于NT-proBNP，但其特异性高于NT-proBNP。
五、CRP
CRP主要由肝细胞合成和分泌，并受多种细胞因子如IL-6 、IL-1、TNF-α的调节和诱导，当机体受到组织损伤和各种炎症刺激时，CRP被肝细胞大量分泌进入血液循环，使循环血液中CRP水平迅速增加。目前应用酶联免疫吸附试验和免疫放射分析法等较敏感的方法来测定血清中较低浓度的CRP，即高敏CRP(hs-CRP)。近年越来越多的证据支持炎症在心力衰竭进展和恶化中起着极强的促进作用，CRP因此成为心力衰竭血清标记物之一。有研究表明心力衰竭高危人群，在校正血压、肾功能等的影响后，hs-CRP的血清水平仍然是评估预后的独立预测因子。有研究证实血清中CRP的水平和心力衰竭严重程度密切相关，在接受缬沙坦治疗后的心力衰竭患者，CRP水平与安慰剂组对比有明显下降趋势。在急性心力衰竭时高浓度的CRP同样提示较差预后，CRP>12 mg/L的3月内再入院率和死亡的风险明显高于CRP较低组(HR2.46, 95%CI: 1.29～4.70)，降低CRP可以逆转心肌重塑和改善预后，但CRP是否可用于诊断心力衰竭和心力衰竭患者的管理尚需进一步深入研究。
六、胱氨酸蛋白酶抑制剂C (CysC)
CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，其最主要生理功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，控制细胞内外蛋白的水解，可在一定程度上保护细胞免受蛋白酶水解。基础研究表明，在病理条件下，半胱氨酸蛋白酶与其抑制剂之间表达失去平衡，使胶原蛋白的分解减少，新产生的胶原在血管周围及间质累积导致心肌细胞外基质成分的增多和纤维化的形成，最终导致心室结构重构的发生。CysC几乎完全由肾小球滤过，被肾小管分解代谢，而不被肾小管重吸收和分泌，因此是衡量肾功能的理想指标。近年国外研究同样证明，CysC不仅是反映肾小球滤过率变化的理想标志物之一，并且参与了心血管疾病的病理生理过程。Gao等对138例收缩性心力衰竭患者平均跟踪随访2年发现，CysC水平增高的患者不良结局发生率明显高于CysC低水平者。Dupont等同样发现，在慢性心力衰竭患者中，CysC不仅独立预测慢性心力衰竭的不良心血管事件(死亡、心肌梗死、卒中等)，而且也是预后的独立危险因素。有研究表明，慢性心力衰竭患者血清CysC水平明显高于正常对照组，且随着NYHA心功能分级增高，其水平也随之升高。国外研究证实，血清CysC水平随着左心房内径、左心室舒张末期内径的增大而增高，均具有一定的相关性。
七、miRNA
miRNA是一类进化上高度保守的单链非编码RNA小分子，由21 ～ 25个核苷酸组成，大部分由基因的内含子部位产生，主要通过抑制mRNA翻译或促进其降解来调控基因的表达。miRNA具有组织特异性的表达模式，目前证实心肌组织中高表达的miRNAs有miR-1、miR-133、miR-208和miR-499等，且miRNA在血清中能较稳定存在。miRNA与心力衰竭的相关性已被大量的试验所证实，因此也使miRNA成为心力衰竭生物学标志物成为可能。miRNA也被用于心力衰竭与慢性阻塞性肺疾病等所致呼吸困难的鉴别诊断，虽然NT-proBNP和hs-cTnT的敏感性及特异性均优于miRNA，但联合miRNA可能提供额外诊断价值。一项关于心力衰竭与非心力衰竭患者的心肌活检标本中miRNA的对比研究表明，较非心力衰竭患者，心力衰竭组患者心肌组织中miR-1、-21、-23、-29、-130、-195 、-199的表达明显上调，揭示其可能参与心肌细胞肥大、纤维化等病理过程。miRNA作为新型心力衰竭生物学标记物，已引起众多学者关注，但目前缺乏大样本、随机化的对照研究，广泛应用临床可能尚需一段历程。
八、PCT
PCT是降钙素的一个前肽糖蛋白，在生理情况下，由甲状腺C细胞产生，健康人的血清中不足以检测，但在病理状态下，PCT主要由甲状腺以外组织所产生，导致血清PCT浓度上升持续相当一段时间的稳定水平，其半衰期约24 h，这种上升趋势与细菌感染密切相关，而不是病毒。因此，PCT在急性心力衰竭的诊断与治疗方面扮演着重要角色。PCT具有较高的灵敏度，推荐0.1 μg/L做为排除心力衰竭合并肺炎的可能。在一项关于心力衰竭患者血清PCT水平的临床研究证实，PCT对心力衰竭患者是否应用抗生素提供许多重要帮助，如果PCT水平>0.21 μg/L不给予抗生素者倾向于不良预后，因此PCT水平可指导临床医师尽量避免抗生素的不合理使用，血清PCT浓度较低时应避免应用抗生素。心力衰竭严重程度也可能与其相关，这可能由于心力衰竭患者长期胃肠道淤血，导致内毒素累积，此外心力衰竭可引起肺循环淤血，肺部抗菌能力的减弱，产生炎症反应，进而促进PCT的产生。目前关于PCT指导心力衰竭合并感染患者的治疗策略的研究正在积极进行中。
九、和肽素
和肽素是一种含39个氨基酸的糖肽。和肽素与精氨酸加压素共同前体为精氨酸加压素原，当机体在低血容量、缺氧、低血压、高渗透压、酸中毒等病理状态时与精氨酸加压素等摩尔量释放入血液当中。当前关于和肽素的具体生理效应尚不清楚，因和肽素化学性质比精氨酸加压素更稳定且浓度容易检测等优势，临床实践中检测和肽素水平间接反映了精氨酸加压素的水平，所以目前认为其临床意义与精氨酸加压素基本相同。精氨酸加压素又称抗利尿激素或血管加压素，由下丘脑产生，储存在神经垂体，在多种病理状态下释放入血液循环，具有促进外周血管收缩及抗利尿的作用。心力衰竭时心房牵张感受器敏感性下降，不能抑制精氨酸加压素的释放而使其水平升高。精氨酸加压素通过激活V1受体导致外周血管收缩增加心脏后负荷；通过激活V2受体减少游离水的清除增加心脏前负荷；通过激活V3受体参与促肾上腺皮质激素的释放。赵玉清等通过研究和肽素联合NT-pro BNP评估慢性心力衰竭患者预后，发现随访期间发生心源性事件的慢性心力衰竭患者和肽素、NtproBNP浓度显著高于存活组。Pozsonyi等发现和肽素是心力衰竭长期预后评估的独立预测因子。有研究指出，升高的和肽素水平增加了心力衰竭的风险和心力衰竭的全因病死率。
目前各种常见心力衰竭标记物种类繁多，主要涉及到心力衰竭的不同病理生理过程。近年多项研究提示联合检测心力衰竭标志物，对心力衰竭的诊断、病情评估、治疗及预后提供更加全面的信息，但目前心力衰竭标记物的特异性、敏感度、检测效率及费用都可能会影响联合检测标志物的推广，未来我们期待更高效、特异、实用的标志物的出现。
引用: 陈顺煌, 任澎. 常见心力衰竭标记物生物学特征及临床意义的研究进展 [J] . 中国综合临床,2017,33 (06): 539-543.
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