脓毒症相关毛细血管渗漏综合征
毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS)最早见于 1960 年,分为特发性系统性毛细血管渗漏综合征 ( idiopathic systemic capillary leak syndrome, ISCLS)和继发性毛细血管渗漏综合征,脓毒症是继发性毛细血管渗漏综合征最常见的诱发因素之一,即脓毒症相关毛细血管渗漏综合征(sepsis associated capillary leak syndrome, SACLS)。
SACLS 患者由于侵入机体的病原体和失控的全身炎症反应所产生的大量内毒素及炎性介质等,导致毛细血管内皮细胞出现广泛损伤,继而引发血管内物质外漏,机体出现一系列并发症如低血容量性休克及缺血性脏器损伤等。因此,针对 SACLS 的相关研究,对降低脓毒症患者病死率、改善患者预后具有重要意义。
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1 SACLS 的临床表现及相关诊断
单纯的脓毒症患者病情进展至危重阶段,出现较高辨识度的顽固性休克及脏器衰竭,而 SACLS 与之不同,前驱期症状常被脓毒症的病情掩盖,可观测的病程大致分为二个阶段。
第一阶段为渗漏期,该期机体毛细血管的高通透性致使血管内液体和大分子蛋白快速穿过管壁进入血管外组织间隙。典型的SACLS 急性发作患者,血浆外渗量可达到总血浆的70%,表现为进展迅速的全身水肿、血液浓缩引发的高凝状态及休克等。此时,患者尚可意识清醒,但若不快速补充血容量,患者将会因重要组织器官灌注严重不足而难以维持基本生命体征。SACLS 患者还伴有肺泡水肿,导致气体交换受限和组织器官缺氧,进一步加重毛细血管内皮细胞损伤,导致脑、心、肝、肾等主要器官水肿及结构和功能受损,最终引发多器官功能障碍综合征(MODS)。有研究显示,在 SACLS 渗漏期,有 14%患者并发急性肾衰竭,14% 患者出现肺栓塞,9%患者出现心包填塞。也有部分在渗漏期无大量血浆外渗的 SACLS 患者,仅自觉头晕或虚弱,或伴口渴、肌肉紧张,表现为血压小幅下降、尿量减少和轻微的肢体水肿等轻微症状。
第二阶段为恢复期,大多为 SACLS 患者出现休克症状 48 h 至 1 周内,因可逆的毛细血管间隙扩张被修复,血管内容物渗漏逐渐停止,渗透压得以维持,液体从组织间隙快速回流到血管内。此时,若未能正确判断病情,给予不当的液体复苏治疗,部分患者将出现全身血管高度充盈,继而引发肺水肿、充血性心力衰竭及脑水肿等严重并发症。因此,早期判断 SACLS,选择合理的治疗方案十分重要。
诊断 SACLS 的金标准为毛细血管通透性测定。普遍认可的测定方法为在输入白蛋白后,测定细胞外液菊粉分布容量和生物电阻抗分析。通过分析胶体渗透浓度的变化,判断患者是否出现血管高通透性改变。也有研究报道可通过放射性核素标记白蛋白和红细胞,追踪其分布变化,对毛细血管渗漏程度进行评估。这些方法虽然测定结果较为准确,但均因操作复杂、所用仪器价格昂贵,在临床上难以推广。
还有报道称,SACLS 急性发作期,冠状动脉血管同样也会发生渗漏现象,导致心肌水肿,诱发心功能不全。因此,利用心血管磁共振(CMR)量化心肌细胞外体积分数(extracellular volume fraction, ECV)作为心肌水肿程度无创性定量的评估标准,也是当前较为可靠的 SACLS 诊断检测指标,ECV 系列测量结果也可以用于评估 SACLS 治疗效果和疾病进展。
③排除肾脏、肝脏或营养因素干扰后的低白蛋白血症(白蛋白 <3. 0 g/ dL)。
当患者出现上述“三联征”,且在没有液体超载的情况下出现进行性水肿,24 h 内体重增加超过原体重的 3%,常规治疗方案未能取得理想治疗效果时,应该考虑患者是否存在 SACLS 的可能。
2 SACLS 的病理生理研究
2. 1 血管内皮屏障的生理结构
血管内皮是由位于血管腔表面单层细胞和深层细胞外基质组成,是血管壁和血液之间的半透性屏障,控制着间质液和血液之间大分子和液体的交换。血管内物质向组织间隙的转移通常有两种途径。一是跨细胞途径,二是细胞旁途径,毛细血管渗漏主要通过细胞旁途径完成血管内大分子的转移。
虽有研究表明,“双屏障结构”中单一的 EGL 崩解细胞间连接并未受到影响,血管屏障功能仍可发挥一定作用,但 SACLS 患者体内EGL 脱落往往伴随着下层内皮细胞暴露及损伤加重,理想的内皮单一屏障结构损伤情况并不适用于 SACLS 的相关研究,在内皮细胞间连接已发生改变的情况下 EGL 发生的任何变化都可能对血管屏障功能造成巨大的影响。
虽然内皮表层是由 EGL 与血浆成分共同组成的,白蛋白等血浆成分是内皮表层的关键组分,并且输注白蛋白似乎是改善和维持血管屏障能力的合理治疗方案,然而有相关离体器官实验表明,即使白蛋白浓度降至 10 g/ L,内皮表层仍然能保持良好的屏障功能。因此,当血管屏障功能由于 SACLS 急性发作而不能发挥作用时,低蛋白血症可能不是最主要的损害原因,失控的全身炎症反应和不当的液体治疗等原因导致 EGL 分子结构破坏,更有可能是致使血管渗漏的主要原因。
在脓毒症患者体内,大量存在的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)会刺激神经血管内皮细胞释放前列腺素(prostaglandin, PG)、一氧化氮(nitric oxide, NO)等物质,这些炎症介质会导致 EGL 的降解,并且 LPS 的直接暴露也会导致EGL 的厚度和结构强度降低。在脓毒症患者全身炎症反应失控并发 SACLS 时,可通过正交偏振光谱成像 ( orthogonal polarization spectral imaging,OPSI)观测到 EGL 脱落的现象,受损的 EGL 在病情被控制后的 5 ~ 7 d 才能被修复完整,这与部分SACLS 患者常在毛细血管渗漏发作的 1 周后,内皮屏障功能逐渐恢复继而引起高血容量性并发症的疾病进程相符合。因此,在针对 SACLS 的治疗中,如果加速 EGL 重建,减少毛细血管渗漏液体量,将大大提高 SACLS 患者的生存率。
随着纳米工艺制造技术的快速发展,人工合成糖类复合物模拟 EGL 进行替换治疗的可行性得到肯定,但现阶段保护EGL 免于破坏、脱落仍是基于血管屏障结构层次开展 SACLS 防治的研究重心。
2. 2 影响血管通透性的相关因素
2. 2. 1 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)
严重脓毒症患者血清 VEGF 水平改变呈现持续升高趋势,病情发展至危重期达到峰值,继而出现水肿,而 SACLS 患者发病初期,血清 VEGF水平快速升高至可诱导毛细血管出现渗漏的程度,即发病初期就出现水肿、低血压等症状,随后 VEGF水平迅速下降,患者相应症状缓解 ,VEGF 水平的特异性变化与 SACLS 病程进展息息相关。
在健康的成年生物体内,绝大多数内皮细胞处于相对静止状态,但当机体处于类似 SACLS 的特定条件下,局部 VEGF 和 VEGF 受体表达的改变将影响血管内皮细胞的状态。
此 外, VEGF - D 同样也参 了VEGFR -2 的信号转导,作为诱导患者发生低血压危象的主要媒介,可能是 SACLS 的潜在生物标志物。
MDSCs 具有显著的抑制免疫细胞应答能力,通过多种途径阻碍单核细胞向树突状细胞(dendritic cells, DC) 分化。同时,VEGF - A 与 VEGFR - 1 结合后,激活核转录因子(NF) - κB 信号通路,也抑制 DC 成熟,机体特异性免疫无法被及时调动,中性粒细胞等免疫细胞开始攻击所有炎症因子出现的组织,最终表现为免疫反应失控和多器官功能损伤。因此,在脓毒症患者体内,VEGF 不仅通过促进血管扩张和增加血管通透性破坏内皮屏障功能诱发 SACLS,还通过加重机体全身炎症反应加速脓毒症病情恶化。
2. 2. 2 血管生成素 -2(angiopoiet -2, Ang -2)
SACLS 患者体内 Ang -2 的含量与病情进展也存在一定相关性。相比于 VEGF 在 SACLS 急性发作时浓度的急剧上升和迅速下降,Ang -2 水平稍晚达到峰值,且下降速度更慢,同时,随着 Ang - 2等血管通透性因子浓度降低,大多数患者进入病情平稳阶段且无残余水肿症状,表明短暂且可逆的内皮屏障功能障碍与 Ang -2 密切相关。
当 VEGF 浓度较低时,Ang -2 破坏现有血管稳定性,导致血管退化,激活中性粒细胞分泌 VEGF, 当 VEGF 浓度较高时,Ang -2 促进内皮活化和诱导血管通透性增强,通过降解破坏 EGL 等血管屏障结构暴露血管内皮细胞,使之与 VEGF 等炎症因子结合,抵消 Ang -1 的稳定作用。
2. 2. 3 其他炎症介质
在没有针对性治疗方案时,SACLS 如同助推器一样将脓毒症患者病死率升至顶点。
3 SACLS 的治疗方案
3. 1 液体治疗方案
当前较为公认的补液标准需要对患者血流动力学改变状况进行密切监视,在达到有效循环血量、满足组织器官灌注量的基础上,严格控制补液量。
临床按照 1 ∶ 2 的晶胶比例给予患者液体复苏,从最终患者预后看具有一定积极作用。
液体复苏最常用的天然胶体液白蛋白和新鲜冰冻血浆,其有增加患者水肿和传播血液疾病、引起免疫性疾病等风险。因此,天然胶体液并非 SACLS 患者液体复苏的首选液体。
人工胶体目前主要有右旋糖酐、明胶和羟乙基淀粉,这类由人工合成的高分子化合物制成的胶体溶液可产生近似于血浆蛋白的渗透压。
羟乙基淀粉过敏反应发生率相对较低,对凝血及肾功能影响较少,且分子大小为 100 ~200 kD,相对不易从毛细血管间隙渗漏,具有机械封堵渗漏血管、维持 EGL 结构等作用,更适合用于 SACLS 患者的液体复苏。
常用的羟乙基淀粉有分子量分为 130 kD 与200 kD 两种。130 kD 羟乙基淀粉作为一种低分子量、低取代度可快速降解羟乙基淀粉溶液,减少巨噬细胞浸润和间质细胞增殖的作用,优于 200 kD 羟乙基淀粉,且在脓毒症动物模型中可观测到 130 kD 羟乙基淀粉对脓毒症炎症反应和 NF - κB 的激活有抑制作用,因此 130 kD 羟乙基淀粉为 SACLS 患者液体复苏的最优选择。
然而,在脓毒症患者体内,若感染未被控制,对中性粒细胞过强的黏附抑制,反而会使病情恶化。因此,SACLS 患者在什么条件下可以启用羟乙基淀粉液体复苏仍有待进一步研究。
3. 2 抗血管渗漏治疗方案
还有报道指出,大剂量的丙种球蛋白(IVIG) 联合糖皮质激素应用于SACLS 患者可取得理想疗效。
外周血管内注射 EPCs 是简单易行、不需要复杂设备技术的移植方案,该方案通过维持受损血管组织有效 CEPCs 浓度加速血管修复 ,且在SACLS 发作期间,患者外周 VEGF 等血管活性因子水平显著升高,在高水平血管活性因子的内环境中进行 EPCs 移植可获得更好的临床疗效。
3. 3 中医药治疗方案
《类证治裁》云:“痰饮皆津液所化”,丹溪亦言“行则为液,聚则为痰;流则为津,止则为涎”,盖其流行聚止,皆因乎气,故治痰当先治气。
相关实验表明,以“益气活血解毒”为组方理念的芪冬活血汤也可通过减轻炎性细胞因子的释放,减少器官和组织损伤,并通过增加 ENaC - α 和 AQP -1 表达,调节毛细血管通透性,有效减少 SACLS 发生。
有研究表明, LPS诱导的内皮细胞释的肝素酶 1(heparanase1, HPA1)在EGL降解过程中同样发挥关键作用,复苏合剂通过下调 HPA1 表达水平,抑制中性粒细胞的黏附和外渗,发挥保护血管内皮功能、调节炎症反应的作用。
具有“淡渗利湿”功效的茯苓可通过降低基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP) 的释放,减少 EGL在大量液体治疗后的脱落,并改善体液代谢,加速 SACLS 渗漏期组织间液体回流。
4 总结与展望
SACLS 因其机制复杂、发病隐匿、进展迅速,且尚无公认高效的检验方法,诊断较难,临床上难以及时采取针对性手段干预,患者普遍预后不良,有待探寻更为精准的检验方式,制定更明确统一的诊断标准,以期为 SACLS 早期防治提供必要的先决条件。
由蛋白多糖、糖胺聚糖和糖蛋白组成的 EGL,作为内皮细胞表面的非溶性保护层,同时对血管内皮的通透性起到调节作用。越来越多的研究表明,SACLS 患者常存在不同程度的 EGL 损伤,EGL 结构和功能的保全有可能是提升 SACLS 患者液体复苏疗效的关键所在。目前指南公认的液体复苏疗法,难以覆盖 SACLS 患者的复苏需求,在液体种类的选择方面,有必要进一步挖掘各类晶、胶体液对不同阶段 SACLS 患者 EGL 的作用机制,同时探寻保护、补充与重建 EGL 的新药物或新方法。