HAART时代，艾滋病相关机会性感染诊治面临的挑战与对策引用: 李凌华, 蔡卫平, 唐小平. 高效抗逆转录病毒治疗时代艾滋病相关机会性感染诊治面临的挑战与对策 [J] . 国际流行病学传染病学杂志,2019,46 (1): 9-13.20世纪90年代末，随着有效HAART的推广应用，AIDS相关机会性感染（OIs）的发病率和死亡率均较前呈明显下降趋势，非AIDS相关的慢性疾病比例逐渐增加。然而，不管在发达国家还是发展中国家，AIDS相关OIs仍然是HIV阳性人群首次就诊的常见原因，分别达到15.3%~53.8%和33.6%~48.0%，也是患者住院和死亡最主要原因。近20年来，与抗HIV药物相比，AIDS相关OIs的诊断和治疗手段发展相对缓慢，临床面临着日益突出的挑战，科学家们也在不断地探索新的对策。一、HAART时代OIs流行现状
近年来，HIV感染者的检测和发现力度不断加大，检测人数从2012年的1亿增长至2017年的2亿。截至2018年底，我国报告存活HIV感染者85万例，全人群感染率约9.0/万，新发感染者约8万例/年。然而，在低-中收入国家，HAART初治HIV阳性患者仍有30%~40%就诊时已进展至艾滋病期，部分地区高达50%，其CD4+T细胞计数<200个/μL或出现WHO Ⅲ~Ⅳ期OIs或AIDS相关肿瘤。
晚期AIDS患者常常罹患严重细菌感染，包括血流、呼吸道、中枢神经系统及消化道感染。由于严重细菌感染诊断手段有限，其发病率和死亡率往往被低估，估计住院HIV阳性人群中1/3存在严重细菌感染。在AIDS相关的OIs中，结核的发病率和死亡率最高。结核也是全球住院的HIV阳性AIDS成人和儿童的首要病因。尽管复方磺胺甲噁唑能够有效预防肺孢子菌肺炎（PCP），但住院HIV阳性患者中，13%的成人和29%的儿童仍会发生PCP。即使在HAART时代，侵袭性真菌感染仍是AIDS患者常见的OIs。其中撒哈拉以南非洲地区的隐球菌性脑膜炎，东南亚和中国南方地区的马尔尼菲篮状菌病，美洲中部和南部的组织胞浆菌病，均为当地AIDS住院患者主要死亡原因。除此之外，弓形虫脑病和巨细胞病毒（CMV）感染均是晚期AIDS患者的致死性疾病，不仅具有较高发病率，而且由于早期诊断和治疗较为困难，死亡率也较高。二、AIDS相关OIs诊断遇到的挑战和对策
由于AIDS患者免疫功能低下，往往同时感染多种病原，甚至罕见病原，而且临床表现及影像学表现不典型，确诊很大程度上依靠病原学证据。尽管诊断技术发展日新月异，但由于AIDS相关OIs的病原学检测具有下列特点，使得其诊断面临重重困难。
（1）AIDS相关OIs的病原涂片和病原培养阳性率不高，而且一些病原培养需时较长。例如：马尔尼菲篮状菌培养需7~10 d，血和骨髓培养阳性率仅接近75%，结核分枝杆菌抗酸染色阳性率仅10%左右，培养一般需要4~8周，阳性率低于30%；而耶氏肺孢子菌无法经过培养获得，诊断依靠病理组织、痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）显微镜下发现耶氏肺孢子菌的滋养体和包囊。
（2）AIDS相关OIs的病理诊断需要进行创伤性活检，一些部位活检取样较为困难，存在较大风险，而且对技术条件和患者身体条件有较高要求。例如：中枢神经系统弓形虫病、巨细胞病毒性脑炎，确诊需进行脑组织活检。AIDS相关OIs的血清免疫学检测敏感度低，特异性不强。有研究提示，艾滋病患者结核菌素皮肤试验（TST）阳性率大约10%，结核γIFN释放试验（IGRA）阳性率55.4%，结核T细胞斑点试验（T-SPOT）阳性率65.71%。半乳甘露聚糖（GM）试验可以辅助早期诊断马尔尼菲篮状菌病，但其灵敏度和特异性仅80%左右，而且与曲霉菌存在交叉反应。近年来分子生物学检测取得了极大进步，但在AIDS相关OIs领域刚刚起步。WHO推荐有症状的AIDS患者首选痰Xpert® MTB/RIF检测来诊断结核病，其特异性超过90%，但灵敏度仍较低。目前市场上仍无针对弓形虫、马尔尼菲篮状菌等病原的PCR检测试剂盒。
针对这些困难，科学家们提出了诸多对策，归纳起来主要集中在如下4点。
（1）推荐多部位采集样本培养、镜检，提高病原阳性率。临床研究显示，单独进行骨髓和血培养，马尔尼菲篮状菌的阳性率分别为73.4%和72.4%，但联合培养后，其阳性率可升至91.1%。
利用"真菌免疫荧光染色"和"抗酸分枝杆菌荧光染色"等技术，可极大提高病原检测的灵敏度和特异性；使用超声内镜引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA），神经导航下无框架立体定向脑组织活检手术，对患者心理影响小，术后恢复快，并发症少，精确度高。
近年来，马尔尼菲篮状菌特异性甘露聚糖蛋白（Mp1p）双抗体夹心ELISA法，被研发并应用于临床检测，其在AIDS患者中的灵敏度和特异性可达到82.07%和93.17%。
采用实时荧光PCR技术检测BALF中的耶氏肺孢子菌，与传统六胺银（GMS）相比，可提高阳性检出率约20倍。基于宏基因组新一代测序技术（mNGS）不依赖于传统的微生物培养，直接对临床样本中核酸进行高通量测序，通过与数据库序列比对分析判断样本包含的病原微生物种类，能够快速且客观检测临床样本中包括的病毒、细菌、真菌和寄生虫等多种病原微生物，且无需特异性扩增，尤其适用于AIDS相关疑难OIs的诊断。但如何规范运用mNGS，正确解读检测结果和指导治疗，仍有待进一步探索。
三、AIDS相关OIs治疗遇到的挑战和对策
即使AIDS相关OIs的病原诊断明确，治疗过程仍面临许多困难。
首先，抗感染药物使用顾忌多。晚期AIDS患者病情严重，同时存在多种病原微生物感染，身体条件和营养状况差，常存在肝肾功能损害、血象抑制及低白蛋白血症，临床中尤其需要注意药物的选择、使用顺序及其毒副作用监测，以避免或尽量减少药物对患者的伤害。
其次，目前一些AIDS相关OIs的国内外治疗指南和共识存在差别，急需规范化。例如，AIDS合并隐球菌性脑膜炎的抗真菌药物治疗方案，2018年WHO指南推荐诱导期使用MB脱氧胆酸（AmBd）1.0 mg·（kg·d）-1联合氟胞嘧啶100 mg·（kg·d）-1一周，而同年中华医学会《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》推荐诱导期使用AMB 0.5~0.7 mg·（kg·d）-1联合氟胞嘧啶100 mg·（kg·d）-1至少4周。有关糖皮质激素、甘露醇等在隐球菌脑膜炎中的应用，WHO和我国也存在较多争议。与此同时，随着抗感染药物不规范使用和滥用问题的加重，结核分枝杆菌、真菌、CMV、耶氏肺孢子菌等病原的耐药问题也日趋凸显，严重影响治疗效果。北京某医院对41株分离自艾滋病患者的结核分枝杆菌进行药物敏感试验，发现其对利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的任何一个药物发生耐药的比例为58.5%，明显高于同期HIV阴性82株结核菌耐药率34.1%（P<0.05），而且多数为获得性耐药（90.9%），其中获得性多药耐药占54.5%。
除此之外，治疗AIDS相关OIs还必须面对下列挑战：临床上难于获得替代药物，例如治疗PCP的氨苯砜和喷他脒；抗感染药物与抗HIV药物之间的相互作用（DDI），例如依非韦伦（EFV）和伏立康唑合用，前者会显著降低后者血药浓度，而后者明显增高前者浓度50%；不同OIs抗病毒治疗时机的选择，例如隐球菌性脑膜炎、结核性脑膜炎；HAART后免疫重建炎症综合征（IRIS）的预防和处理，例如结核病相关IRIS最为常见。
（1）给予患者个性化治疗，积极纠正营养状况，引入临床药师指导使用药物，监测药物浓度，检测药物代谢相关基因。（2）抗感染治疗有理有据，尽可能发现病原菌，避免大包围治疗，同时重视结核菌、真菌等耐药检测。（3）重视药物毒副作用及DDI的预防、监测和处理。（4）开展多中心前瞻性临床试验，为规范化治疗提供强有力证据。
四、AIDS相关OIs预防遇到的挑战和对策
对进展至AIDS期患者提前进行OIs的干预，能够降低患者死亡率。
WHO指南推荐，HIV阳性患者如果出现结核相关症状，应该接受Xpert® MTB/RIF检测；如果患者出现结核相关症状和体征且CD4+T细胞≤100个/μL，或病情严重（不管CD4+T细胞计数多少），都应该接受结核阿拉伯糖甘露糖脂（LF-LAM）检测；如果HIV阳性患者CD4+T细胞≤100个/μL，均应检测隐球菌荚膜抗原。同时，WHO指南还推荐，对于CD4+细胞计数≤350个/μL或处于WHO临床分期Ⅲ/Ⅳ期患者，及处于疟疾或严重细菌感染高流行区患者（不管CD4+T细胞多少），均应给予复方磺胺甲噁唑预防治疗；对于CD4+T细胞≤100个/μL且隐球菌荚膜抗原阳性，但无隐球菌性脑膜炎证据患者，应该给予氟康唑预防治疗。多个研究已经证实，上述预防性治疗极大降低了HIV阳性患者PCP和隐球菌性脑膜炎的发病率和死亡率，取得极好成本效益。
在中国，预防性使用复方磺胺甲噁唑确实取得了极大成效，但HIV阳性患者HAART前筛查结核病和隐球菌病，及使用氟康唑预防隐球菌性脑膜炎，迄今罕见相关研究和报道。而且，执行过程中也因为经济负担、检测能力和DDI等问题，临床开展遇到重重困难。除此之外，一些OIs（马尔尼菲篮状菌病、CMV感染等）的发病率和死亡率也较高，是否应该开展这些疾病的筛查和预防性治疗？有研究指出，在我国南方地区，如果CD4+T细胞≤100个/μL的AIDS患者接受HAART前能够筛查马尔尼菲篮状菌Mp1p，可能有助于降低患者死亡率。然而，仍需开展多中心、前瞻性及大样本临床研究，进一步验证上述结论，为制定符合我国国情的AIDS相关OIs预防指南提供坚实的理论基础。
五、结语
在过去的20年中，我国AIDS防控事业取得了极大成就，抗病毒治疗成效明显，然而，即使在HAART时代，HIV阳性患者中AIDS比例仍较高，AIDS相关OIs的筛查、诊断、治疗及预防等方面仍面临诸多挑战。面对挑战，需要不断研发新技术和新药物，加强多学科合作，根据我国患者情况开展研究，制定新策略。
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