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肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识
肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识
肝硬化，特别是存在肝功能损伤时，会影响糖代谢，甚至出现糖耐量减低和以餐后血糖升高为主的糖尿病。研究表明，大约只有30%的肝硬化患者糖代谢正常。利用持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术发现几乎所有的肝硬化患者都有糖耐量减低或糖尿病。由于肝硬化的病因、肝病严重程度和糖尿病诊断方法的差异，文献报道的肝硬化患者糖尿病患病率差异较大，介于14%~71%之间。一项纳入8项研究共9 705例患者的系统综述显示，肝硬化患者糖尿病患病率为30.7%（95%CI 27.9%~33.5%），其中NAFLD相关肝硬化、隐源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分别为56%、51%、32%和27%。一项来自武汉的横断面研究显示，257例乙型肝炎肝硬化和514例慢性乙型肝炎患者糖尿病患病率分别为22.2%和12.8%。肝硬化患者糖尿病的危险因素包括年龄大、超重和有T2DM家族史。
肝硬化患者糖尿病的临床分型
糖尿病对肝硬化患者转归的影响
与无糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并发症（包括HCC风险）以及肝病和全因死亡率均显著增高。一项基线经OGTT证实的无糖尿病的代偿期丙型肝炎肝硬化队列研究发现，对250例患者平均随访201周后，新发糖尿病者肝功能失代偿事件发生率、病死率和肝移植需求均显著高于未发生糖尿病者。新加坡前瞻性健康华人队列研究跟踪了63 275名45~74岁居民，在平均随访16.9年后，133例死于肝硬化，糖尿病合并肝硬化相关死亡风险比（hazard ratio，HR）为2.8（95%CI 2.04~3.83），病毒性肝炎肝硬化HR为2.20（95%CI 1.18~4.11），非病毒性肝炎相关肝硬化HR为3.06（95%CI 2.13~4.41），均显著增加。并且，体重指数（body mass index，BMI）<23 kg/m2亚组（HR为7.11，95%CI 3.42~14.79）糖尿病与非病毒性肝炎肝硬化死亡风险的相关性高于超重和肥胖亚组（HR为2.28，95%CI 1.20~4.35）。一项前瞻性国际多中心研究对299例代偿期NASH肝硬化患者随访5年发现，T2DM增加全因死亡风险［校正后HR（adjusted HR，aHR）为4.23，95%CI 1.93~9.29］、肝硬化失代偿风险（aHR为2.03，95%CI 1.01~4.11）和HCC风险（aHR为5.42，95%CI 1.74~16.80）。来自我国台湾和长春的研究亦证实T2DM增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝脏失代偿风险。T2DM使男性HCC及其死亡风险分别增加2.16倍（95%CI 1.74~2.69）和2.26倍（95%CI 1.60~3.19），使女性HCC及其死亡风险分别增加1.85倍（95%CI 1.40~2.44）和2.01倍（95%CI 1.45~2.74）。此外，糖尿病还增加肝硬化患者肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血和感染风险。因此，尽管糖尿病未被纳入Child-Pugh评分和终末期肝病模型等预测模型中，但糖尿病被公认为是肝硬化相关并发症及死亡的独立预测因素。
肝硬化患者糖尿病的诊断和监测
糖尿病的诊断主要依据FPG、OGTT 2 h血糖（2-hour plasma glucose，2hPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）等指标（表4）。除非特意指出，本共识所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖水平，而不是毛细血管血糖检测结果。对于肝功能良好的肝硬化患者，临床上常采用与非肝硬化患者相同的糖尿病诊断标准（FPG或HbA1c）。然而，肝功能损伤的肝硬化会影响这些指标诊断糖尿病的敏感性。采用FPG≥7.0 mmol/L作为肝硬化患者合并糖尿病，特别是HD的诊断界值，会因为敏感性降低而出现较多的漏诊。Imano等检测了60例代偿期丙型肝炎肝硬化患者，发现以FPG为依据漏诊了21%由2hPG确诊的糖尿病。墨西哥的一项研究同样发现在肝硬化患者，仅根据FPG会漏诊20.7%的糖尿病。为此，Nishida建议将肝硬化患者诊断糖尿病的FPG界值降低到5.9 mmol/L。
ADA建议，在条件具备的国家和地区采用HbA1c≥6.5%诊断糖尿病，但是HbA1c容易受到人体状态和多种疾病的影响，不适合用于肝硬化患者糖尿病的诊断。饮酒可以独立于血糖变化而降低HbA1c水平。HbA1c水平与红细胞寿命呈正相关，肝硬化患者因脾功能亢进、消化道出血、造血原料缺乏等导致贫血和HbA1c降低，从而降低HbA1c诊断糖尿病的敏感性。Addepally等通过CGM技术在肝硬化患者中发现了14%被FPG和HbA1c漏诊的糖尿病，提示未来也许可以应用CGM技术来筛查肝硬化患者的糖尿病。
同样原因，HbA1c也不适合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖监测，特别是合并贫血或肝功能损伤的患者。HbA1c受到肝硬化本身和肝功能不全严重程度的影响，在Child-Pugh B级和C级患者，HbA1c会低估真实血糖水平。一项针对肝脏移植候选者的研究发现，HbA1c的实际测量值与采用FPG计算的HbA1c理论值具有一定的差异，这种差异主要与贫血相关。糖化白蛋白（glycated albumin，GA）也是一种反映血浆葡萄糖控制的生物学标记物，其检测的标准化程度和使用频率低于HbA1c。肝硬化患者存在与肝病严重程度相关的低白蛋白血症，导致白蛋白降解减少和半衰期延长，影响肝硬化患者血液GA检测的准确性，检测误差大于HbA1c。因此，对于失代偿期肝硬化或合并贫血的患者，有研究推荐采用指尖毛细血管血糖自我监测代替HbA1c和GA检测。
鉴于肝硬化患者容易出现夜间低血糖事件，对于低血糖高危人群需要密切监测血糖。肝硬化患者低血糖的危险因素主要包括肝功能损伤重、FPG水平低、饮酒、禁食状态或进食量少以及接受胰岛素或磺脲类药物治疗。一项采用CGM技术的研究发现，HbA1c≥7.0%的非贫血肝硬化患者夜间低血糖发生率为20%，而HbA1c<7.0%的患者夜间低血糖发生率高达34%。对于合并糖尿病的肝硬化患者，特别是在应用胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗时，短期或长期应用CGM有助于监测患者的血糖控制情况和发现夜间低血糖。
肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标及管理流程
肝硬化合并糖尿病患者，特别是HD患者，需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。对于肝功能良好的非老年肝硬化患者，其血糖控制目标与无肝硬化的患者相同，建议遵循当前的T2DM管理指南。肝功能损伤的肝硬化患者预后主要取决于肝病并发症而非代谢性心血管事件，这些患者的餐前毛细血管血糖建议维持在5.5~11.0 mmol/L之间，特别是接受胰岛素治疗期间（表5）。过度提高胰岛素剂量会增加低血糖风险，注射速效胰岛素的失代偿期肝硬化患者更容易出现餐后迟发低血糖现象，需要密切监测。
鉴于年龄≥65岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病，认知能力和自我管理能力下降，预期寿命较短，建议这些患者适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。2021年ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准”建议，对伴有慢性疾病的T2DM患者，HbA1c目标可以设定为<8.0%，FPG和餐前血糖为5.0~8.3 mmol/L，血压<140/90 mmHg，并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱（除非有禁忌证或不能耐受应用他汀类）。这一标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考。
肝硬化合并糖尿病患者应尽量避免低血糖反应的发生。低血糖分为1、2、3级低血糖：1级低血糖的诊断标准为血糖<3.9 mmol/L且≥3.0 mmol/L；2级低血糖为血糖<3.0 mmol/L；3级低血糖为需要他人帮助治疗的严重事件，伴有意识和（或）躯体改变，但没有特定血糖界限。
综上所述，由于肝硬化患者糖尿病和糖耐量减低的比例显著高于普通人群，应该加强对该人群进行糖尿病的筛查和管理，并根据患者的具体情况确定血糖管理目标，根据肝功能选择降糖药物。具体流程见图2。
肝硬化合并糖尿病患者的降糖药物治疗
肝硬化合并糖尿病患者与普通的T2DM患者临床特征有较大差异：（1）大约半数患者存在营养不良和肌少症；（2）部分患者存在中度至重度肝功能损伤；（3）经常发生低血糖反应。尽管限热量饮食和体育锻炼是无肝硬化的T2DM患者必要的基本治疗措施，但这些措施并不适合于所有肝硬化合并糖尿病患者。低热量饮食可能会加剧先前存在的营养不良，而肌少症、全身虚弱、下肢水肿和腹水可能会阻碍体育锻炼。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗。
降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物，在肝硬化时其代谢可能会发生很大改变。并存的肾损伤可导致药物或其代谢物蓄积。肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少，可增加低血糖风险，导致胰岛素需求量多变且难以预估。肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。在肝硬化患者中应用二甲双胍等药物可能增加乳酸性酸中毒、低血压和肾功能不全等风险。此外，低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度，某些口服降糖药物还具有肝毒性。当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综合考虑以上因素。对于肝硬化患者，理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则见表6。
一、二甲双胍
二、吡格列酮
三、磺脲类和格列奈类药物
四、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂
五、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
六、阿卡波糖
七、胰高糖素样肽-1受体激动剂
八、胰岛素
肝硬化合并糖尿病患者的综合治疗
T2DM患者需要通过糖尿病饮食和增加运动等措施加强药物的治疗效果，但肝硬化患者常存在营养不良、肌少症和低血糖倾向，因此必须个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。对于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推荐与无肝硬化患者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病，但应保持适量的蛋白质摄入（每天1.2~1.5 g/kg理想体质量）以便在减重过程中维持瘦体质量。合并营养不良或肌少症患者则应进行营养支持，营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则，通过夜间加餐缩短夜间禁食时间促进蛋白质合成，并避免饥饿状态。
T2DM患者通常需要同时应用调脂的他汀类药物、抗血小板聚集的阿司匹林和降压药物等，以防治心血管疾病及其并发症，这些针对代谢综合征组分的药物种类和剂量的选择同样需要综合考虑肝硬化患者的病因、肝脏功能和年龄等因素。目前认为他汀类药物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC的发生风险，肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可以安全使用这些药物。
总结与存在的问题
肝硬化合并的糖尿病，在诊断、分型、血糖控制目标、药物治疗等方面与普通人群的T2DM有所不同。肝病并发症发生率及肝病相关病死率显著升高。随着NAFLD疾病负担增加，这种复杂的临床情况将变得越来越常见，安全有效控制血糖无疑将有助于改善合并糖尿病的肝硬化患者预后。然而，相关研究仍严重缺乏。
在肝硬化患者糖尿病的管理领域仍有很多问题亟待临床研究解决，主要包括：适用于不同慢性肝病阶段特别是肝硬化患者诊断新发糖尿病的最佳方法；肝硬化患者使用OGTT筛查糖尿病的频率；CGM技术在肝硬化患者血糖管理中的临床意义；有效的血糖控制以及不同种类的降糖药物对肝硬化患者的自然史和肝脏疾病并发症的影响；二甲双胍预防HCC的作用及其在中度肝损伤肝硬化患者中的获益/风险比；GLP-1RA和SGLT2i在肝硬化合并糖尿病伴肝功能损伤患者中的有效性和安全性；以及肝硬化合并糖尿病患者营养不良和肌少症的评估方法等。
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