慢性乙型肝炎，乙肝病毒DNA要低到什么程度才合适？

2019慢乙肝防治指南指出，慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标为1：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）等其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。

HBV DNA水平越低，HCC风险越低已逐渐被临床医者广泛认同，然而，HBV DNA水平到底要低到什么程度？没有实现病毒学应答，有何危害？

近日，在“高敏解码 抗乙有道”肝病诊疗云学院上，天津市第二人民医院李嘉教授对上述问题展开精彩讲解。

李教授提到，多项近期国际临床研究已将20 IU/ml定为检测下限。而临床上将HBV DNA持续或间歇大于检测下限但<2,000 IU/mL称为低病毒血症（LLV）2，LLV会对患者造成损害，亟需引起临床重视。

短期影响

🔹低病毒血症患者继续原方案治疗，病毒学抑制率低下

—项韩国的回顾性队列研究3，纳入130例初治或LAM经治的ETV治疗12个月应答不佳患者，维持ETV治疗并随访34.9个月。结果发现：CHB初治患者ETV治疗12月时若HBV DNA>95 IU/mL，延长ETV治疗导致完全病毒学应答的患者比率显著低于12月时HBV DNA<95 IU/mL，且耐药风险增加。提示临床治疗12个月时HBV DNA≥95 IU/mL的患者继续应用ETV单药治疗的获益有限，应尽早换药。

🔹低病毒血症患者继续原方案治疗，HBeAg血清学转换率低下

Lee等4人的一项研究，纳入142例CHB初治接受ETV治疗的患者，一年时完全病毒学应答（VR≤116 copies/ml）为54.9%；VR患者的累积HBeAg血清学转换率显著高于部分病毒学应答患者（P=0.018）。治疗一年时HBV DNA≥5000 copies/ml者继续原方案治疗，无患者发生HBeAg血清学转换。

在一项69例HBeAg阳性CHB初治患者接受ETV治疗至144周的中国研究中5，完全病毒学应答（<500 copies/ml）的患者中分别有25.6%和23.2%发生HBeAg转阴（P<0.001）和HBeAg血清转换（P<0.001），而部分病毒应答者无HBeAg转阴和转换发生。

🔹低病毒血症患者继续原方案治疗，耐药率增高

另一项韩国回顾性队列研究6纳入258例接受ETV单药治疗的CHB患者，回顾性对比耐药患者与非耐药患者在ETV治疗12周时的特征，结果显示∶耐药组中CVR（完全应答）的患者比例显著低于非耐药组。

长期风险

🔹LLV增加肝纤维化进展风险

一项关于慢性HBV感染患者的纵向研究7对肝纤维化进展的独立预测因素进行多变量分析，结果显示：第78周HBV DNA 20–200 IU/mL的患者肝纤维化进展风险增加4.84倍(95% CI: 1.30–17.98, P=0.019，vs. <20 IU/mL)。

🔹LLV患者5年HCC累积发生率显著增高

Kim等8的研究比较了维持病毒学应答(MVR)的患者和经历LLV的患者之间的HCC风险，多因素分析发现，低病毒血症是HCC发生的独立预测因素 (HR=1.98, 95% CI: 1.28–3.06, P=0.002) 。

🔹LLV的失代偿期肝硬化患者，长期死亡风险增加

Jang等人9对慢乙肝失代偿期肝硬化患者展开的一项研究经多因素分析显示，MVR（持续病毒学应答HBV RNA<20 IU/ml）能独立预测长期死亡率（HR=2.30,P<0.001)。获得MVR，患者预后更好。

🔹LLV的HCC患者，HBV复燃风险更高，生存率更低

一项韩国回顾性队列研究显示10，HBV复燃的LLV（低病毒血症）患者生存率显著低于获得持续病毒学应答的患者（HR=1.71,P=0.007）。

总之，ETV治疗出现LLV的患者继续原方案治疗，短期来看，其持续HBV DNA抑制率下降，HBeAg血清学转换率降低，耐药发生率增高；长期来看，其肝纤维化肝硬化进展更快、HCC发生率更高；代偿期或失代偿期肝硬化者HCC发生率、死亡率更高；HCC患者存活率更低。对于此类患者，应及时干预，以期尽早实现临床获益。

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参考文献 

1.中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会，临床肝胆病杂志，2019；35(12):2648-2669.

2.AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.

3.Park JH,et al.J Med Virol.2017;88:252-259.

4.Lee HW, et al.Antimicrob Agents Chemother 2015;59:5348-5356.

5.Li XY,et al.Biochemical and Biophysical Research Communications 464(2015)1185-1191.

6.Kim HJ,et al. Clin Mol Hepatol 2017;23:323-330.

7.Sun Y，et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 6. pii: S1542-3565(20)30272-X.

8.Kim JH, et al. Hepatology. 2017;66:335-343.

9.Jang JW, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2018;16: 1954-1963.

10.Kim TS, et al. Journal of gastroenterology and hepatology 2019; 34(11): 2028-2035.