抗衰“潜力股”！这种小分子化合物竟然集5项“技能”于一体
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【CMT&CHTV 学术前沿】
衰老，作为生命周期中不可避免的环节。随着年龄的增长，细胞内部会累积DNA损伤和突变，导致基因组不稳定性增加。
同时，DNA甲基化模式改变、组蛋白修饰以及染色质重塑等表观遗传学变化，也会对基因表达产生深远影响，触发衰老相关的疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病等。
近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）的研究团队在顶级期刊Cell上发表了一篇题为“TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks”的研究论文，指出通过特定的治疗手段，可以有效减缓组织衰老，降低细胞衰老标志物和炎性细胞因子的水平，且这一结论在动物模型实验中得到了验证。
TERT与衰老
端粒是位于染色体末端的特殊结构，它们如同生物体细胞的“保护帽”，对维持细胞的长期健康和稳定发挥着重要作用，而端粒随年龄增长的逐渐缩短是衰老的重要特征之一。
端粒酶是一种关键的生物酶，其作用是延长缩短的端粒，从而对抗细胞衰老。然而，在大多数成体细胞中，端粒酶的活性受到严格调控，主要是由于端粒酶逆转录酶（TERT）基因的转录受限，端粒酶活性降低，无法有效延长端粒，导致端粒持续缩短。这一过程与细胞功能衰退、组织老化及衰老相关疾病的发生紧密相关。
研究团队对653 000种化合物进行高通量筛选，发现了一种可以激活TERT的小分子化合物（TAC），不仅能减少组织衰老标志物，还可以减轻神经炎症、增加神经营养因子，以及改善认知功能的作用（图1）。
图1 TAC的筛选与确定
TAC对细胞衰老的缓解作用
研究者对老年小鼠进行了为期6个月的TAC干预，通过腹腔注射（6 mg/kg，每日一次，连续一周）的方式给予TAC，以此探究其对细胞衰老标志物的影响。结果显示，TAC显著减少了老年小鼠大脑、骨骼肌、肾脏、心脏和肝脏的多个组织中的衰老细胞数量，且这些小鼠的p16INK4a mRNA水平（其表达水平可作为一种衰老标志物）明显下降，而这一效应在TERT基因敲除小鼠中未体现。
图2 TAC体内减轻多种衰老标志物
TAC的抗炎作用及对神经发生的促进作用
研究团队还发现，TAC处理的老年小鼠中，大脑中成熟脑源性神经生长因子（BDNF）水平，以及海马齿状回中新生神经元的数量均有提升，而神经炎性标志物的表达降低，如IBA1阳性活化小胶质细胞的数量和促炎细胞因子IL-1β、IL-6的水平。
TAC对认知能力及神经肌肉功能的改善作用
TAC处理的老年小鼠显示出认知能力的改善，包括在Barnes Maze、Y-Maze和Novel Location Recognition Task（分别用于测试记忆和学习能力、工作记忆和空间选择能力，以及对环境变化的识别能力）中具有提升。
长期TAC治疗的老年小鼠在运动协调和肌肉力量方面表现出改善，这在转棒测试（rotarod test）和握力测试中得到了体现。
TAC的安全性和潜在的抗衰老效果
TAC在老年小鼠中的长期应用显示出良好的耐受性，没有观察到明显的毒性或致癌风险。这些发现为TAC作为一种潜在的抗衰老干预手段提供了初步的安全性证据。
总结讨论
本研究不仅通过维持端粒长度来保护细胞，还通过调节基因表达和细胞信号传导途径来影响细胞的生存、衰老、神经发生和应激抵抗等多种过程。此外，TAC作为一种小分子化合物，具有较低的免疫原性和成本效益，为衰老和慢性疾病的治疗提供了新的可能性。尽管需要进一步的临床试验来验证TAC的安全性和有效性，但本研究无疑为衰老的干预提供了新的策略和方向。
参考文献
SHIM H S, IACONELLI J, SHANG X, et al. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks[J]. Cell, 2024, 187(15): 4030-4042.e13. DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048.
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